中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2010, 41 (3)氯維地平的合成曹秀芝，陳國(guó)華*，張明亮，王麗(中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009)摘要: 2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和濃氨水經(jīng)閉環(huán)縮合、選擇性水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸單甲酯，再與正丁酸氯甲酯反應(yīng)制得抗高血壓藥氯維地平,總收率約44%。關(guān)鍵詞:氯維地平;抗高血壓藥;鈣通道拮抗劑:合成中圖分類號(hào): R972*.4 .文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2010) 03-0170-03Synthesis of Clevidipine ButyrateCAO Xiuzhi, CHEN Guohua*, ZHANG Mingliang, WANG Li(Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Clevidipine butyrate was synthesized from 2,3-dichlorobenzaldehyde, methyl acetoacetate andammonia by cyclocondensation and selective hydrolysis to give 4- (2,3-dichlorophenyI)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid monomethyl ester, which was subjected to reaction with chloromethyl butyrate with an overallyield of about 44%.Key Words: clevidipine butyrate; antihypertensive agent; calium channel antagonist; synthesis氯維地平(clevidipine butyrate，1)， 化學(xué)名.吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲酯，是英國(guó)為4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-AstraZeneca公司研制的新型靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，可選擇性抑制動(dòng)脈血管平滑肌收稿日期: 2009-04-23; 修回日期: 2010-01-04作者簡(jiǎn)介:曹秀芝(1983-)， 女，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物合細(xì),胞外的鈣離子內(nèi)流。本品于2008年8月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名Cleviprex，主要用于住院通信聯(lián)系人:陳國(guó)華(1963-)， 男，副研究員，從事新藥的研發(fā)。患者的血壓控制，包括急進(jìn)性高血壓的治療，以及Tel: 025-83241246E-mail: cgh63@ 163.com心臟手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等手術(shù)后的血壓參考文獻(xiàn):[6] Dunn JP, Ackerman NA, Tomolonis AJ. 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Synthesis, 1988, 27: 950-952.2005-08-16:MHCNMH G中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (3)Cl員icIgC-(1)NaOH大~cNH3 H2O-CH(2)HClCHOHqC N CH32-CH2C-o~0HHzC是~。H;C-oL9CH3NaHCO3HC^ N~CH3HzC N CH3圖11的合成路線控制”。條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，總收率為43.9%。反應(yīng)路1的制備已有文獻(xiàn)[2]綜述。文獻(xiàn)[3-6]用2,3-二線見圖1。氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸(2- 甲硫?qū)嶒?yàn)部分基)乙酯為原料，經(jīng)閉環(huán)縮合、與碘甲烷反應(yīng)生成4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5- .相應(yīng)的二甲基硫鑰鹽，再經(jīng)氫氧化鈉選擇性水解得吡啶二羧酸二甲酯(2)4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶2,3-二:氯苯甲醛(10.0g， 57 mmol)、乙酰乙.二羧酸單甲酯(3)，最后與正丁酸氯甲酯經(jīng)酯化反酸甲酯(13.3 g，114 mmol)和25%氨水(15.5 g,應(yīng)得1。此法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，操作繁瑣，碘甲烷價(jià)格228 mmol)加至甲醇(15 ml)中。攪拌下加熱回流昂貴，且原料乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯不易得到,10h。 反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，濾餅用95%乙不適合工業(yè)化生產(chǎn)。醇重結(jié)晶，得淡黃色晶體2(17.5 g, 82.7% )，mp本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)(7-91 制得1,并進(jìn)行了工186~ 188 °C (文獻(xiàn):收率30.4% [7)， mp 172 ~藝改進(jìn)。用2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和濃174 C [8)。'H NMR (CDCl3)δ: 7.29 ~ 7.06 (m, 3H,氨水為原料，在甲醇中直接閉環(huán)縮合得4-(2,3-二Ar-H), 5.68 (br s, 1H, NH), 5.47 (s, 1H, C-H), 3.60(s,氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二6H, 2xCOOCH;), 2.31 (s, 6H, 2xCH)。甲酯(2)，投料摩爾比由1:2:2改為1:2:4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-4，反應(yīng)時(shí)間由5 h延長(zhǎng)至10h，并用95%乙醇代吡啶二羧酸單甲酯(3)替異丙醚重結(jié)晶，收率82.7% ( 文獻(xiàn)7: 30.4% )。2(12.0g，32 mmol)溶于甲醇(173ml1) 中，加通過控制條件進(jìn)行2的選擇性單水解，研究確定2入40%氫氧化鈉水溶液35.2 ml, 352 mmol)，攪與氫氧化鈉最佳摩爾比為1 : 11， 所得3無需純拌下加熱回流15 h。反應(yīng)液減壓蒸去甲醇，剩余化直接用于下步反應(yīng)。3再與正丁酸氯甲酯反應(yīng)即物冷卻至室溫。加入水(350 ml)，抽濾，濾液中可制得1，反應(yīng)時(shí)加入適量碘化鉀(3 :碘化鉀=加6 mol/L鹽酸(約75 ml)調(diào)至pH 2~ 3，析出12 : 1)， 反應(yīng)時(shí)間由24h縮短至16h，收率固體。抽濾，濾餅用水洗滌，干燥后得黃色固體373.3% (文獻(xiàn)[3): 66% )。改進(jìn)后的工藝反應(yīng)步驟短，(8.4 g，72.4中國(guó)煤化工。'H NMR|YHCNMH G172●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (3)(DMSO-d) δ: 8.09(s, 1H, COOH), 7.93(br s, 1H,blocker [J]. 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Oxidation of 4-aryl- andCH2CH2CH,); IR(KBr) v(cmi ): 3352, 1748, 1702,4-alkxyl-substituted 2,6-dimethy1-3,5-bis (alkoxycarbonyl)-1621, 1488, 1429, 1381, 1269, 987, 793, 736。1,4-dihydropyridines by human liver microsomes andimmunochemical evidence for the involvement of a form參考文獻(xiàn):of cytochrome P-450 [J]. J Med Chem, 1986, 29(9):[1] Grodman AH, Vivas Y. New therapeutic perspectives with1596-1603.clevidipine: an ultra-short- acting intravenous Cat+ channel征訂啟事歡迎訂閱《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》40年累積索引慶祝《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》創(chuàng)刊40周年，為感謝各位編委、審稿專家、作者及讀者對(duì)我刊發(fā)展的熱情關(guān)注和大力支持，2010年6月,《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》編輯部將出版累積總索引，索引涵蓋1970年創(chuàng)刊至2009年共40年。內(nèi)容包括主題索引、中文藥名索引、英文藥名索引、作者索引及結(jié)構(gòu)式索引共5個(gè)索引。本累積索引涉及的內(nèi)容豐富，是醫(yī)藥、生物、化工等行業(yè)的生產(chǎn)、科研、教學(xué)、經(jīng)營(yíng)管理人員以及衛(wèi)生系統(tǒng)的臨床藥學(xué)人員方便快速檢索我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研發(fā)成果和信息，及生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)和改進(jìn)所必備的實(shí)用工具書。每?jī)?cè)定價(jià)400元，即日起接受優(yōu)惠預(yù)定(8 折)。中國(guó)煤化工聯(lián)系人:施厚權(quán)，電話: 021-62899252， 傳真: 021-62890581， 郵箱: fxb@pMHCNMH G