●968●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)MGCD0103的合成黃道偉"2，馬志龍，張慶偉'，張?jiān)?*，李建其'*(1.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院化學(xué)制藥新技術(shù)中心，上海200437:2.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊050018)摘要: 3-乙?；拎そ?jīng)縮合、環(huán)合、氯代及胺化制得4-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲酸甲酯，再經(jīng)水解和縮合制得組蛋白去乙酰化酶抑制劑MGCD0103，總收率約26% (以3-乙?；拎び?jì))，純度99.4%。關(guān)鍵詞:抗腫瘤藥;組蛋白去乙酰化酶抑制劑; MGCD0103; 合成中圖分類號(hào): R979.1*9文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2012) 12-0968-03Synthesis of MGCD0103HUANG Daoweil, MA Zhilong', ZHANG Qingwei', ZHANG Yue2*, LI Jianqil*(1. Novel Technology Center of Pharmaceutical Chemistry, Shanghai Instiute of Pharmaceutical Indhustry, China State Instiute ofPharmaceutical Industry, Shanghai 200437; 2. College of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science andTechnology, Shjiazhuang 050018)ABSTRACT: The histone deacetylase inhibitor MGCD0103 was synthesized from 3-acetylpyridine by condensation,cyelization, chlorination and amination to give methyl 4-[[4- (3-pyridinyl) pyrimidin-2-ylamino}methyl] benzoate, whichwas subjected to hydrolysis and condensation with an overall yield of about 26% (based on 3-acetylpyridine) and purityof 99.4%.Key Words: antitumor agent; histone deacetylase inhibitor; MGCD0103; synthesis組蛋白去乙?；?HDAC)是近年來(lái)抗腫瘤口服生物利用度和抗腫瘤活性而備受關(guān)注，其中靶向治療的重要靶點(diǎn)"，目前已有2個(gè)HDAC抑MGCD0103(1)由加拿大MethylGene公司研制，E制劑vorinostat和depsipeptide分別于2007年和完成針對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病的II期臨床研究，發(fā)2009年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療皮膚T細(xì)展前景較好[3]。胞淋巴瘤。HDAC抑制劑主要分為羥肟酸類、羧文獻(xiàn)[41以3-乙?；拎?2)為原料，與N,N-酸類、苯甲酰胺類、親電酮類和環(huán)肽類[2]。苯甲二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMFDMA)反應(yīng)得酰胺類HDAC抑制劑以其較高的選擇性、良好的(E)-3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)丙烯酮(3)。另以對(duì)氨甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽與1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽反應(yīng)得4-胍甲基苯甲酸甲酯(4)。3和4環(huán)合收稿日期: 2012-07-16作者簡(jiǎn)介:黃道偉(1987-), 男，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物化得4-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲酸學(xué)。甲酯(5)，再經(jīng)水解、與鄰苯二胺縮合制得1，總E-mail: huangdaowei321@163.com通信聯(lián)系人:李建其(1957-), 男，研究員，從事創(chuàng)新藥物及藥物收率21% (以2計(jì))。此路線使用價(jià)格較高的1H-合成工藝研究。吡唑-1-甲脒鹽酸鹽，環(huán)合收率較低(52% )，成本E-mail: lijq@sipi.cm.cn較高。張?jiān)?1965-),女教授，從事藥物及藥物中間體的合成。本研中國(guó)煤化工圖1所示路線制Tel: 011-886321863-mail: yuezhang02@163.com得1:用:DHCNMH G得3, 3與尿素環(huán)中國(guó)醫(yī)藥I業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmacuticals 2012, 43(12)969●CH。HC_ CH;甲幕、i人、 .CHCH3H.N^NH.HzC OCH3HNPOCI_CoOMe~ciCu粉，CsOAcCOOMeH2N.MeOHH210%NaOHHBTU, TEA. COOH圖11的合成路線合制得4-(3-吡啶基)嘧啶-2-酮(6)，6經(jīng)三氯氧中，于50 C反應(yīng)5 h。自然冷卻至室溫，緩慢加至磷氯代后胺化得5，再經(jīng)氫氧化鈉水解得4-[[4-(3-碎冰 (30g)中，加畢攪拌15 min。加10%氫氧化吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲酸(8)，8與鄰鈉溶液 (約60 ml)調(diào)至pH 8,攪拌30 min后過(guò)濾，苯二胺縮合得1，并優(yōu)化了反應(yīng)條件。此路線無(wú)需濾餅用水洗滌，減壓干燥后得淺黃色固體7(11.5g,使用價(jià)格昂貴的原料，操作簡(jiǎn)便，總收率為25.8%60% )(文獻(xiàn)(6: 56% ), mp>250 C。ESI-MS (m/2):(以2計(jì))，純度99.4% (HPLC法)。192[M+H]*.實(shí)驗(yàn)部分4-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]甲基]苯甲(E)-3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)丙烯酮(3)酸甲酯(5)將2(12.1 g，0.1 mol)、N,N- 二甲基甲酰胺二將7(1.9g，0.01 mmol)、對(duì)氨甲基苯甲酸甲酯甲基縮醛(14.3 g, 0.12 mol)和甲苯(100m1)置(2.5 g, 0.015 mol)、銅粉(63 mg，0.001 mol)和500 ml裝有分餾柱的四頸瓶中,加熱回流反應(yīng)20h。乙酸銫 (3.8 g, 0.02 mmo)加置DMSO(20 ml)中,減壓濃縮，殘余物中加入甲基叔丁醚(200 m1)，析于95 C密封反應(yīng)24h。自然冷卻至室溫，加入乙出淡黃色固體。過(guò)濾,濾餅用甲基叔丁醚(20 mlx3)酸乙酯(10 ml)，過(guò)濾，濾液濃縮至干， 剩余物中洗滌后減壓干燥，得3(16.1g， 91.4%)， mp81.9 ~加水(15 ml)，過(guò)濾，濾餅用水(5 mlx3)洗滌后減83.1 C (文獻(xiàn)5]:收率92.6%，mp82~84 C)。壓干燥，得淡黃色固體5(3.1 g, 96%) (文獻(xiàn)[7]:ESI-MS (m/z): 77[M+H]*。95% )，mp>250 C。ESI-MS (m/z): 321 [M+H]*.4-(3-吡啶基)嘧啶-2-酮(6)將3(17.6g, 0.1 mol)和尿素(6.0g，0.1 mol)酸(8)置二甲苯(100 ml)中，加熱回流6h。自然冷卻至將5(3.2g, 0.01 mol)溶于甲醇(20ml)中，加室溫，分除液體，剩余物用無(wú)水乙醇(20 ml)打漿,入10%氫氧化鈉溶液(15 ml)，40 C反應(yīng)4h。自過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇(10 mlx3)洗滌后減壓干燥，然冷卻至室溫,加1mol/鹽酸(約20ml)調(diào)至pH5,得淺黃色固體6(10.8g，62.6%)( 文獻(xiàn)[6: 60% ),攪拌30 min，過(guò)濾，濾餅用水(10 mlx3)洗滌后減mp 179.8 ~ 181.9 C。ESI-MS (m/z): 174[M+H]*.壓干燥，得白色固體8(3.0g, 98%)，mp>250 C.2-氯-4-(3-吡啶基)嘧啶(7)ESI-MS中國(guó)煤化工將6(17.3 g, 0.1 mol)加至三氯氧磷(100 ml)McMHCNMHG●970●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(12)將8(3.1 g, 0.01 mol)、 鄰苯二胺(1.1 g,[2]白慧穎,胡 森，冀文茹.組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研究0.01 mol)、HBTU(4.17 g，0.01 mol)和三乙胺進(jìn)展[J].感染、炎癥、修復(fù)，2009, 10(3): 187-189.(2 ml)溶于DMF(20 ml)中，室溫?cái)嚢?h。緩慢[3] Sung V, Richard N, Brady H, e1 al. Histone deacetylaseinhibitor MGCD0103 synergizes with gemcitabine in human加水(15 ml)，攪拌30 min后過(guò)濾，經(jīng)50%乙醇pancreatic cells [J]. Cancer Sci, 2011, 102 (6): 1201-1207.重結(jié)晶，減壓干燥得黃色固體1(3.2g, 80%)(文[4] Zhou N, Moradei o, Raeppel s, e1 al. Discovery of獻(xiàn)[8: 66%)，mp 197.0~ 199 C。純度99.4%N- (2-aminophenyI) -4-[ (4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-[HPLC歸- -化法:色譜柱Waters Nova-Pak Ci柱ylamino) methy1]benzamide (MGCD0103), an orally active(3.9 mmx 150 mm, 5 um);流動(dòng)相10 mmol/L乙histone deacetylase inhibitor []. J Med Chem, 2008, 51(14):酸銨溶液(含0.1%三乙胺，pH 6.2)-甲醇(30 :4072-4075.70);檢測(cè)波長(zhǎng)238nm;柱溫30C;流速[5] Liu YF, Wang CL, Bai YJ, er al. A facile total synthesis of1 ml/min]。ESI-MS (m/z): 397[M+H]*; 'H NMRimatinib base and its analogues [J]. Org Process Res Dev,2008, 12(3): 490-495.(DMSO-d;) 8: 4.88 (s, 2H, CH2), 6.57 ~ 7.16(m,4H, NH2-Ar-H), 7.27 ~ 7.94(m, 4H, Ar-H), 8.02 ~6] Huang A, Liu x, Lior z. Novel process for preparing imatinib:US, 2006149061 [P]. 2006-07-06. (CA 2006, 145: 124614)9.60 (m, 6H, Hetero-Ar-H)。[7] Liu ZJ, Vors JIP, Gesing ERF, et al. Ligand-free copper-catalyzed amination of heteroaryl halides with alkyl and參考文獻(xiàn):arylamines [J]. Adv Synth Catal, 2010, 352 (18): 3158-3162.[I]謝華峰， 陸濤.抗腫瘤藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑的研[8] Danel D, Zhou Z. Inhibitors of histone deacetylase: US,究進(jìn)展(上)[D].中國(guó)藥師, 2010, 13(6): 805-807.2004142953 [P]. 2004-07-22. (CA 2004, 141: 140470)征訂啟事ftcccccccecet2013年《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》征訂信息《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》是由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院主管，上海醫(yī) 藥工業(yè)研究院、中國(guó)藥學(xué)會(huì)和中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)主辦的全國(guó)性醫(yī)藥科技刊物。《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)城中辦刊歷史最長(zhǎng)的醫(yī)藥期刊。自1970年11月創(chuàng)刊以來(lái),《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》始終以報(bào)道我國(guó)醫(yī) 藥工業(yè)和科研中的成果和經(jīng)驗(yàn)為宗旨，刊載了大量反映中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展水平的論文和論著，積累了豐富的第一手原始資料: 同時(shí)密切關(guān)注國(guó)際上制藥技術(shù)的發(fā)展新動(dòng)向，刊登有指導(dǎo)意義的綜述和專論?！吨袊?guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》是“中國(guó)期刊方陣”入選期刊，藥學(xué)類中文核心期刊，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)核心期刊，中國(guó)科技核心期刊和中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源期刊，曾獲全國(guó)優(yōu)秀科技期刊獎(jiǎng)，上海市優(yōu)秀科技期刊獎(jiǎng)。多年來(lái)一直入選 “CA千種表”，并位于全國(guó)醫(yī)藥期刊的前列，還被中國(guó)生物學(xué)文摘，中國(guó)藥學(xué)文摘，中國(guó)化學(xué)文摘，Analyical Astraets(分.析文摘)，Biological Abstracts(生物文摘)等中外數(shù)據(jù)庫(kù)和文摘所收摘。讀者對(duì)象:醫(yī)藥、生物、化工等行業(yè)的生產(chǎn)、科研、教學(xué)、經(jīng)營(yíng)管理人員以及衛(wèi)生系統(tǒng)的臨床藥學(xué)人員。主要欄目:化學(xué)藥物與合成技術(shù)、微生物藥物與生物技術(shù)、中藥與天然藥物、藥物制劑、藥理與臨床、藥品分析與質(zhì)控、藥物分離與純化技術(shù)、制藥裝備與包裝、綜述與專論、實(shí)驗(yàn)技術(shù)、藥物合成路線圖解、管理與信息、有機(jī)合成文摘和生物技術(shù)文摘等。本刊為月刊，每月10日出版，定價(jià)20元，全年240元(免收郵寄費(fèi))。郵發(fā)代號(hào): 4-205。凡直接在我刊編輯部訂閱的讀者，訂閱- -年將贈(zèng)送全年電子期刊-中國(guó)煤化工(電子周刊，價(jià)格300元)、《全球藥研新動(dòng)態(tài)》(電子月刊，價(jià)格350元)、《醫(yī)藥視點(diǎn)》MYHCNMHG聯(lián)系人:施厚權(quán)，電話: 021-62896800. 傳真: 021-62890581, E-mail: hqshi@pharmadl. com.