廣東化工2009年第12期:58.www.gdchem.com第36卷總第200期沙美特羅的合成應(yīng)敏'，張華星2(1.浙江萬(wàn)里學(xué)院，浙江寧波315100; 2.浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院，浙江寧波315100)摘要以對(duì)羥基苯基丙烯酸為原料,通過(guò)羥甲基化得到3.羥甲基4羥基苯基丙烯酸，然后對(duì)3.羥甲基-4羥基苯基丙烯酸的雙鍵加成上羥基,再把羧酸還原成醛基,然后與4苯氧丁基已胺縮合得到亞胺，加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物。[關(guān)鍵詞]沙關(guān)特羅;對(duì)羥基丙烯酸:合成(中圖分類號(hào)]TQ[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)0-15862009)120058-0The Synthesis of SalmeterolYing Min', Zhang Huaxing2(1. Zhejian Wanli University, Ningbo 315100; 2. Ningbo Institute of Technology,Zhejiang University, Ningbo 315100, China)Abstract: The Salmeterol was synthesized through 34.hyroxypbenyl)acrylic acid as started materials. 3-<4 hydroxy 3-(hyroxymethyl)phenyl)acryic acidwas prepared from 3+4-hyroxypenyl)acryic acid through methyloated reaction. Then -+4-ydrox-3-ydroxymchyh)pheny)acrylic acid was got from H2Oaddition reaction wtih double bond to get derivative 3-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(hydroxymethy)phenyl)propanal. At last. the 3-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(hydroxymethy)phenyl)propanal react with amino and addition with H2 to get the target compound.Keywords: Salmeterol; 3-4-yroxyphcny)acryic acid; synthesis沙美特羅首先由Glaxo公司的子公司Allen & Hanburgs公起始原料，分別經(jīng)七步得到了沙美特羅原料藥');維塔投資有司開(kāi)發(fā)成功，并用a-羥基茶甲酸與沙美特羅成鹽做成氣霧劑限公司則是以6-(4-苯基丁氧基)已胺衍生物為起始化合物，借進(jìn)入市場(chǎng)"。沙美特羅作為一-種新型的β2激動(dòng)劑，具有以前助簡(jiǎn)單的反應(yīng)(如醇或胺的水解或烷化等),獲得了沙美特羅4。該類藥物所沒(méi)有的優(yōu)點(diǎn),如β2選擇性高，療效作用時(shí)間長(zhǎng)，文章通過(guò)研究設(shè)計(jì)了一條合成沙美特羅的新路線。以對(duì)羥毒性小，有抗炎作用等,在國(guó)外已成為治療支氣管哮喘的主要基苯基丙烯酸為原料，通過(guò)羥甲基化得到3-羥甲基4羥基笨藥物之一。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于沙美特羅的合成研究還較少,僅見(jiàn)基內(nèi)烯酸，然后對(duì)3-羥甲基-4-羥基苯基丙烯酸的雙鍵直接加哈爾濱醫(yī)藥集團(tuán)的國(guó)泰等以苯丁醇為起始原料經(jīng)烷基化、芐基成l:羥基，再把羧酸還原成醛基，然后與4-苯氧丁基己胺縮保護(hù)、?；€原脫節(jié)制成了沙美特羅,成鹽得沙美特羅羥基蔡合得到亞胺，加氫還原得到目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線如圖1。甲酸鹽|2;華東師范大學(xué)化學(xué)系的華正茂等以對(duì)羥基苯乙酮為orHC圖1沙美特羅 合成路線Fig.l Syntheis routes of salmeterol1實(shí)驗(yàn)部分37 C左右反應(yīng)48 h,然后加入200 mL 10 %的碳酸氫鈉水溶1.1儀器和試劑液，再加100 mL乙酸乙酯萃取,有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)BrukerAV-500核磁共振儀(德國(guó)Bruker公司), X-4型顯微濾蒸干，得粗袖狀粗產(chǎn)物，上硅膠柱，用乙酸C酯/正己烷=2:熔點(diǎn)儀，Nicolet-360 型紅外光譜儀(美國(guó)Nicolet公司)。1為洗脫液柱分離，主產(chǎn)物溶液收集減壓蒸干，得無(wú)色油狀液所用試劑皆為國(guó)產(chǎn)試劑，未進(jìn)一步處理直接使用。體Sg。為產(chǎn)物(4),直接用于下步反應(yīng)。1.2 合成方法1.2.3沙美特羅(5)的合成1.2.13-羥甲基- 4-羥基苯丙烯酸(3)的合成50 mL單口瓶中加入2.92 g 3-羥甲基4-羥基<(b-羥基)_苯500mL單口瓶中加入200mL二甲苯,加入32.8g對(duì)羥基丙醛，加入4.7 g 4-苯氧丁基己胺，20 mL無(wú)水Z醇，加5 g苯基丙烯酸，50 mL甲醛，5g硼酸,加熱到150 C回流12 h,分子篩，反應(yīng)液加熱回流12 h,冷卻到常溫，過(guò)濾除去分子篩。冷卻到常溫析出大量黃色沉淀。過(guò)濾，沉淀用適量水洗，干燥濾液冰浴，分批加入硼氫化鈉2g,至常溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h,然得產(chǎn)物(3)28.2 g,收率80 %。熔點(diǎn)185.1~185.7 C(文獻(xiàn)后減-mL二氯甲烷萃取兩次，mp185.5~186.1 C)。合并中國(guó)煤化工蒸F得白色固體，用憶1.2.2 3-羥甲基4羥基-(b羥基)-苯丙醛(4)的合成酸ZHCNMH白色固體體2.8g,收率500 mL單口瓶中加入19.4 g 3-羥甲基-4.羥基苯丙烯酸，150 mL乙酸乙酯，50 mL 30 %的新鮮雙氧水，5g脂肪酶,在(下轉(zhuǎn)第77頁(yè))[收稿日期] 2009-08-04[作耆簡(jiǎn)介]應(yīng)敏(1963-), 男，浙江人， 博士,教授，主要從事應(yīng)用化學(xué)、精細(xì)化工工作。2009年第12期廣東化I第36卷總第200期www.gchem.com.77.和CTA濾餅分離，離心機(jī)濾液經(jīng)閃蒸冷凝后循環(huán)利用。離心所用該法生產(chǎn)PTA的成本可能略低于加氫精制法,是-種有潛力得CTA濾餅用溶劑回收塔爸送來(lái)的HAC進(jìn)行再打漿進(jìn)入3臺(tái)的新技術(shù)。串聯(lián)的后氧化器(可稱為熟化器),在較高的溫度下使它深度氨除以上介紹的PTA生產(chǎn)工藝外,日本三菱化學(xué)化和冉結(jié)晶，去除TA中的4-CBA和PT酸等雜質(zhì)。 由最后一級(jí)(Mitsubishi)，東芝(Toshiba), 臺(tái)灣的澤陽(yáng)，道化學(xué)-因卡.結(jié)晶器出來(lái)的漿料經(jīng)過(guò)濾、干燥后即得到EPTA產(chǎn)品。由于(DowINCA)、三菱化學(xué)(MCC)和因特奄薩(Interquisa)、杜邦EPTA中4-CBA含最高于一般的PTA, 稱為MTA(中純度對(duì)苯二(Dupont, 英威達(dá)Invista前身東麗(Toray)等也擁有各自的PTA甲酸)，2002年后改名為EPTA(以Eastman該公司的第一一個(gè)字母生產(chǎn)專利技術(shù)。E與PTA合在一起而命名Eastman Pure Terephthalic Acid)。2 PTA生產(chǎn)技術(shù)國(guó)產(chǎn)化進(jìn)展1.5 日本三菱公司開(kāi)發(fā)的QTA工藝2000年后，PTA生產(chǎn)技術(shù)國(guó)產(chǎn)化工作受到了企業(yè)和國(guó)家相QTA工藝采用高活性催化劑進(jìn)行對(duì)二甲苯氧化。催化劑關(guān)主管部門(mén)的重視，國(guó)產(chǎn)化進(jìn)程也開(kāi)始加速。已取得多項(xiàng)重大以鈰替代高溫氧化工藝中的錳，同時(shí)附加鑭催化劑，并采用了成果:濟(jì)南正昊化纖新材料有限公司作為首個(gè)PTA國(guó)產(chǎn)化工無(wú)機(jī)溴化物。對(duì)二甲苯氧化反應(yīng)條件較溫和,反應(yīng)過(guò)程中還要程，目前已完成了氧化反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究、結(jié)晶規(guī)律研究及傳熱對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行補(bǔ)充氧化。該工藝對(duì)二甲苯、催化劑和溶劑乙傳質(zhì)研究等課題，同時(shí)依托濟(jì)南IE吳現(xiàn)有的PTA裝置，通過(guò)改酸的單耗接近高溫氧化工藝，但能耗降低，并且不需要加氫，造，進(jìn)行了多項(xiàng)國(guó)產(chǎn)化L藝的工.業(yè)試驗(yàn), 15臺(tái)套關(guān)鍵設(shè)備將由產(chǎn)品可達(dá)到纖維級(jí)聚酯制備要求。國(guó)內(nèi)首次制造和應(yīng)用，取得預(yù)期效果;中國(guó)由揚(yáng)子石化、浙江1.6鮮京公司開(kāi)發(fā)的SPTA工藝大學(xué)、華東理工大學(xué)共同承擔(dān)的中國(guó)石化“十條龍”攻關(guān)項(xiàng)目鮮點(diǎn)公司開(kāi)發(fā)的SPTAI藝是對(duì)Eastman專利技術(shù)的改進(jìn)，之一的揚(yáng)子石化精對(duì)米二甲酸(PTA)成套技術(shù)，已開(kāi)發(fā)出具有該工藝的氧化反應(yīng)溫度為163 C,壓力為0.62 MPa。氧化反應(yīng)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型氧化反應(yīng)器與更為先進(jìn)的氧化工藝，可使采用鈷錳催化劑，催化劑濃度較高，鈷錳比達(dá)22,高于高溫氧PTA新建項(xiàng)目總投資比引進(jìn)裝置節(jié)省20 %~ 30 %,其工藝的能化工藝。氧化反應(yīng)混合物僅需經(jīng)過(guò)離心分離，即可進(jìn)入傳統(tǒng)加量消耗比目前引進(jìn)的PTA裝置降低20 %以t,目前已申請(qǐng)專利氫精制，無(wú)須經(jīng)過(guò)結(jié)晶、干燥和儲(chǔ)存，隨著繼續(xù)通入空氣進(jìn)行12項(xiàng)(已獲授權(quán)6項(xiàng))。上海石 化采用消化吸收的窗氧氧化PTA反應(yīng)，進(jìn)一步降低產(chǎn)品中對(duì)羧基苯甲醛含量,即得到精對(duì)苯二生產(chǎn)技術(shù)，自行設(shè)計(jì)和建設(shè)，將原有的年產(chǎn)22.5萬(wàn)t PTA裝置甲酸產(chǎn)品。改擴(kuò)到40萬(wàn)元，并在機(jī)泵和換熱器等部分設(shè)備上取得了突破，1.7 富氧氧化工藝實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化;儀化公司PTA生產(chǎn)中心設(shè)計(jì)的催化劑使用了新工美國(guó)普拉塞爾(Pxarair)公司開(kāi)發(fā)了以富氧工藝為基礎(chǔ)的藝，自主開(kāi)發(fā)了一種延長(zhǎng)鈀-碳催化劑壽命的工藝技術(shù)，在催氧化工藝時(shí)，通過(guò)采用純的或幾乎純的氧氣而使液相中的氧氣化劑可能中毒的早期就進(jìn)行處理，采用自有技術(shù)恢復(fù)催化劑活濃度盡可能高,同時(shí)通過(guò)采用反應(yīng)器中的物料迅速稀釋而使烴性，延長(zhǎng)其使用壽命，創(chuàng)下MPBS型鈀碳催化劑使用壽命全國(guó)進(jìn)料濃度盡可能低。與傳統(tǒng)的PTA生產(chǎn)工藝相比。其選擇性可最長(zhǎng)紀(jì)錄，已經(jīng)達(dá)到日本等國(guó)的先進(jìn)水平。從96.2 %提高到98.2%，原材料和公用工程消耗降低。較高的3結(jié)語(yǔ).氧分壓有利于提高反應(yīng)速率和生產(chǎn)能力，從而降低投資，降低當(dāng)今PTA技術(shù)發(fā)展以降低投資、減少物耗能耗、提高產(chǎn)品裝置的排污量，降低了所需的環(huán)保治理費(fèi)用。其次，與傳統(tǒng)的質(zhì)量、最終增強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力為核心。明顯的技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)是生產(chǎn)系PTA生產(chǎn)工藝相比，這一工藝雖在低得多的壓力和溫度下反列大型化、工藝流程簡(jiǎn)化、裝置布局緊湊，工藝操作低溫、低應(yīng)，但叮獲得相同的轉(zhuǎn)化率(100 %)。新I藝粗產(chǎn)品中4-CBA壓，以及強(qiáng)化環(huán)保設(shè)施等。中國(guó)PTA裝置的生產(chǎn)規(guī)模已經(jīng)與國(guó)的含量減半,從而使粗對(duì)苯二甲酸轉(zhuǎn)化為纖維級(jí)對(duì)笨二甲酸更際接軌,在工藝優(yōu)化、技術(shù)創(chuàng)新方面要抓住發(fā)展機(jī)遇大力發(fā)展，為容易，所得產(chǎn)品色澤較好。1.8 NMP結(jié)晶精制工藝減少對(duì)國(guó)外技術(shù)的依賴，在規(guī)模方面要逐漸擴(kuò)建,減少對(duì)國(guó)外美國(guó)GTC公司采用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作為對(duì)苯二甲產(chǎn)品的依賴，增加國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。酸選擇性冉結(jié)晶溶劑。在這個(gè)系統(tǒng)中，氧化中間體被回收和再循環(huán)氧化，加氫精制過(guò)程被省去。由氧化工段得到的CTA(純[1]趙標(biāo)，萬(wàn)輝，管國(guó)鋒. PTA生產(chǎn)最新進(jìn)展[].聚酯工業(yè)，2008(4): 14.參考文獻(xiàn)度70 %),可用N-甲基吡略烷酮作為選擇性再結(jié)晶溶劑來(lái)純化，經(jīng)過(guò)在NMP中的再結(jié)晶，TA的純度可達(dá)99.99%。該方法首先[2]時(shí)鉤，家鼎.化學(xué)工程手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1996.過(guò)濾粗的液體分敞體形成粗對(duì)苯二甲酸濾餅，再在高溫下將該[3)王瑛,候燕琴,林勇. PTA生產(chǎn)技術(shù)綜述[].濟(jì)南紡織化纖科技, 2005(4):濾餅溶入選擇性結(jié)晶溶劑,最后通過(guò)降低結(jié)晶溶劑的溶液溫度7-9.而從該溶液中結(jié)晶純對(duì)苯二甲酸,并從溶液中分離出結(jié)晶的純(本文文獻(xiàn)格式:姚新星，楊世芳,周雪普. PTA生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)對(duì)苯二甲酸。該技術(shù)設(shè)備投資少,精制條件較溫和,無(wú)需加氫催化,對(duì)介[J].廣東化工，2009, 36(12): 76-77)二甲苯消耗少， 但結(jié)晶純化過(guò)程中要消耗NMP。據(jù)專利報(bào)道，(上接第58頁(yè))參考文獻(xiàn).63 %,熔點(diǎn)76~78 C. IHNMR (ppm CDC13): 1.29-1.66(10H,[1]中國(guó)哮嘴用藥市場(chǎng)分析報(bào)告。2004. 4. 2.m), 1.72(2 H, m), 2.63(4 H, m), 2.9-3.3(2 H, m), 3.5(4 H, m),[2]同泰，孫羽，生接榮。沙美特羅羥基斃甲酸鹽的研制D].《黑龍江醫(yī)藥》，4.8(1 H,s), 4.85(2 H, t), 6.8-7.7(8 H, m)，MS(M+1)416。199,， 12(4): 203-204.2結(jié)論文章以對(duì)羥基苯基丙烯酸為原料,通過(guò)羥甲基化得到3-(3]江志趕，華正茂，麥祿根，等.平嘴新藥沙關(guān)特羅的合成[].華東師范羥甲基-4羥基苯基內(nèi)烯酸，然后對(duì)3-羥甲基4羥基苯店丙烯[41貝群中國(guó)煤化工奎拉斯奧倫德利茲.新穎的酸的雙鍵直接加成上差基，再把羧酸還原成醛基，然后與4-61(4.苯TY HCNMH G特羅的方法1]. CNP:苯氧丁基己胺縮合得到亞胺，加氫還原得到沙美特羅。該路線998114雖然分離上需要柱層析,且收率上有待進(jìn)-步提高，但是該路線與其它路線相比有比較好的新穎性，且路線較短，在理論上(本文文獻(xiàn)格式:應(yīng)敏，張華星.沙美特羅的合成[J].廣東化和應(yīng)用上都有一-定 的研究?jī)r(jià)值。工, 2009, 36(12): 58)