中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)●487●頭孢克肟的合成陳亮'，任紅陽'，李嘯風，馬向紅'(1.浙江普洛得邦制藥有限公司，浙江東陽322118; 2. 浙江大學化學系，浙江杭州310027)摘要:用7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢烯-4-羧酸和(Z)-2-(2-氨基噻唑4-基)-2-甲氧羰基甲氧亞氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯在三乙胺催化下經(jīng)?；?、水解反應(yīng)，“-鍋法"制得頭孢克肟，收率約92%.關(guān)鍵詞:頭孢克肟: 抗生素;合成中圖分類號: R978.1*1文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2011)07-0487-02Synthesis of CefiximeCHEN Liang', REN Hongyang', LI Xiaofeng', MA Xianghong'(1. Zhejiang Aplatospo Pharmaceutical Co., Ltd, Dongyang 322118; 2. Dept. ofChemistry, Zhejiang University, Hangzhou 310027)ABSTRACT: Cefixime was synthesized by one .pot method from 7-amino-3-vinyl-3 -cephem-4 carboxylic acidand (S) -2-benzothiazolyl (Z) -2- (2-aminothiazole-4-yl) -2- methoxycartbonyl-methoxyiminothioacetate via acylation andhydrolysis with 92% yield.Key Words: cefixime; antibiotics; synthesis頭孢克肟(cefixime， 1)， 化學名為(6R,7R) -7-于工業(yè)化生產(chǎn)。[(2Z) -(2-氨基噻唑4基)[(羧基甲氧基)亞氨基]-本研究參照文獻[9]，用7-氨基-3-乙烯基-3-乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙頭孢烯4-羧酸(2)和(Z)-2-(2-氨基噻唑4基)-2-環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，是日本藤澤藥品工業(yè)甲氧羰基甲氧亞氨基硫代乙酸(S) -2-苯并噻唑酯株式會社研制開發(fā)的第三代頭孢類抗生素，1987 年(MICA活性酯，3) 在三乙胺催化下經(jīng)酰化、水解首次在日本上市“”，我國于1994年開始進口1原反應(yīng)制得1,并進行了工藝優(yōu)化，省略了?；狠土霞爸苿１酒放R床效果顯著，療效確切且不良反取過濾、萃取液脫色過濾工序，同時在結(jié)晶工序應(yīng)小，用藥量呈上升趨勢(2。中加入正丁醇作為結(jié)晶溶劑。改進后的新工藝有1的合成路線較多(3-8,但存在以下不足:①以下優(yōu)點:①“一鍋法”合成1,避免了離心分苯并噻唑叔丁基活性酯市場上不易采購，價格昂離1甲酯、1粗品等中間體及其千燥工序，工藝設(shè)貴;②采用大量甲酸、硫酸或高氯酸等強酸進行水計合理，路線明顯縮短，降低了勞動強度和污水解，對生產(chǎn)設(shè)備腐蝕性大，反應(yīng)條件苛刻，水解液排放量，較符合安全環(huán)保要求;設(shè)備投資少，生顏色深，需要以1硫酸鹽、高氯酸鹽、叔辛基銨鹽產(chǎn)成本降低，產(chǎn)品競爭力得到較大提升。②2和3或1甲酯等中間體形式進行析晶提純，再經(jīng)溶解、的生產(chǎn)技術(shù)已較成熟，價格較低,有利于節(jié)約成本。脫色、調(diào)酸等工序得到1.③工藝路線長,操作繁瑣，③在產(chǎn)品溶液中加入適量正丁醇作為結(jié)晶溶劑,.三廢污染大，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，總收率偏低，不利以鹽酸調(diào)節(jié)pH，可有效控制結(jié)晶過程，改善結(jié)晶狀態(tài)，保證產(chǎn)品純度和顏色，且易于過濾、洗滌，收稿日期: 2011-03-10便于大生產(chǎn)中國煤化工色好，純度高,作者簡介:陳亮(1973-), 男，工程師，從事抗生素的合成研究.Tel: 013967997205質(zhì)量穩(wěn)定性MHCNMHG[9]: 71.3%).E-mail: 13967997205@139.com1的合成路線見圖1.●488●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)HN .sHIN-Et;NzCH2 +COOHH2N-H H。HNHHVCH2NaOHHN一. 3H2OHCICOOH . (CH)NC0OCH, .1圖1 1的合成路線實驗部分Shimadzu VP-ODS柱(4.6 mmx150 mm);流動相頭孢克肟(1)四丁基氫氧化銨溶液(取10%四丁基氫氧化銨溶液在100 L潔凈搪瓷反應(yīng)釜中加入THF (22.5 L)、10 ml,加水690 ml,用1.5 mol/L磷酸調(diào)至pH 7.0)-水(25 L)和亞硫酸氫鈉(50g, 0.48 mol),冷卻乙腈(70 : 30); 檢測波長254 nm;柱溫40 C],至5~ 10 C,攪拌下加入2(購自浙江普洛化學有最大單一雜質(zhì)為0.18%，總雜質(zhì)為0.70%，熾灼限公司，2 kg, 8.84 mol)和3(購自浙江普洛化學殘渣為0.2%，水分為10.6%。符合中國藥典2010有限公司，4.2kg，10.28 mol)。攪拌下于1 h內(nèi)滴年版二部1的質(zhì)量標準。HR-MS (m/z) : 454.048 7加三乙胺(0.9 kg, 8.9 mol)-THF(2.5 L)的混合液。[M*]; 'H NMR(600 MHz, Methanol-d) 8: 3.62(d,保溫反應(yīng)約4h,取樣中控至2≤0.5%。攪拌下加J=17.4 Hz, 1H, SCH2), 3.78(d, J=17.4 Hz, 1H, SCH2),入乙酸乙酯(20L)，繼續(xù)攪拌10 min,靜置分層。4.76(s, 2H, 0CH), 5.20(d, J=4.8 Hz, 1H, 6-CH),分取水層，有機層中加入水(24L)，攪拌10 min5.31(d,J=11.4Hz, 1H,乙烯基氫), 5.56(d, J=后靜置分層。合并水層，轉(zhuǎn)移到另- - 100 L潔凈搪18.0 Hz, 1H,乙烯基氫), 5.87(d, J=4.8 Hz, 1H,瓷反應(yīng)釜中，加入乙酸乙酯(30L),冷卻至0 C.7-CH), 6.96(s, 1H,噻唑3-H), 7.13(q, J=28.8 Hz,攪拌下加入氫氧化鈉(1.08kg，27 mol)水(6L)溶1H,乙烯基氫); 'C NMR (600 MHz, Methanol-液,0~ 15 C攪拌15 min。加入18%鹽酸(約2.4L)d)8: 24.9 (2-C), 59.1 (6-C), 60.4(7-C), 71.9(-0CH2),調(diào)至pH4.5~5.5。靜置分層,水層轉(zhuǎn)至另一100L 113.1(噻唑 3-C), 117.7( 乙烯基2-C), 126.8(4-C),搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)，15~20 °C攪拌下加入活性炭127.7(3-C), 133.4( 乙烯基1-C), 141.2(噻唑4-C),(0.4 kg)和EDTA(20 g)，保溫攪拌脫色15 min.150.1(噻唑2-C), 164.2(C=N=O), 165.3 (CONH),過濾，活性炭用水(26L)洗滌。濾液和洗液合165.6(β-內(nèi)酰胺-C=0), 171.6 (3-COOH), 174.0并，20~ 25 C攪拌下加入正丁醇(30 L),升溫至(10-COOH); IR(KBr)v(cm ): 3304 (NH, NH2),28~ 30 C.攪拌下滴加18%鹽酸(約4.2 L)調(diào)至3 300~ 2 500(羧基-OH), 2 932(CH2), 1 769pH 2.0~2.5，加入少量1晶種。繼續(xù)攪拌1 h,冷(β-內(nèi)酰胺-C=0), 1666(羧基-C=0), 1634(噻唑卻至-5~0 C攪拌3 h.過濾，濾餅用冷水(9 Lx環(huán)亞胺C=N), 1 537(C=C),1 082, 1 040(C-N);多3)洗滌，抽干，于40~45 C減壓干燥至水分約晶X-射線衍射圖的特征衍射譜線(20, +0.1"): 5.8, 7.5,9.0%~ 12.0%，得白色至淡黃色結(jié)晶狀粉末18.9, 15.1, 15.4. 17.6. 19.6. 20.6. 21.1, 21.5, 22.2, 22.7,(4.13kg, 92.0%), mp218~225 C [文獻[3):23.1, 23.4中國煤化工, 27.4, 28.5, 30.0。220 C ( 分解)]。含量97.8% [HPLC法:色譜柱TYHCNMH G(下轉(zhuǎn)第500頁)●500.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(7)Med Chem, 1977, 20(1): 146-149.methoxybenzocyclohepten-5-one []. J Chem Soc, Perkin[13] da Silva JF, Walters M, Al-Damluji s, et al. MolecularTrans 1, 1979, 103-107.features of the prazosin molecule required for activation[1S] El-Azzouny AA, Maklad YA, Bartsch H. Synthesis andof Transport-P [J]. Bioorg Med Chem, 2008, 16(15):pharmacological evaluation of fenamate analogues:7254- 7263.1,3,4-0xadiazol-2- ones and 1,3,4 oxadiazole-2-thiones [J].[14] Carpenter PD, Peesapati V, Proctor GR. Synthesis ofSci Pharm, 2003, 71 (4): 331-356.structural analogues of 6,7,8,-tetrabydro-3-hydroxy-2-(上接第488頁)參考文獻:制方法:中國, 101220040 [P]. 2008-07-16. (CA 2008, 149:[1]張明發(fā)， 沈雅琴.常用口服頭孢菌素的藥動學及臨床應(yīng)用246321)評價[J].抗感染藥學, 2010, 7(2): 78-83.[6] 周永健,孟 紅,趙平，等.一種頭孢克肟的制備方法:中[2] 李燕.我院2007 ~ 2009年抗菌藥物應(yīng)用分析[J].中國國, 1696134 [P]. 2005-11-16. (CA 2006, 145: 230462)藥物應(yīng)用與監(jiān)測, 2010, 7(6): 350-353.[7] 潘行遠 .一種頭孢克肟的合成方法:中國, 101016305 [P].[3] 胡艾希,袁帥,宋又群，等.頭孢克肟的合成[J].中國醫(yī)2007-08-15. (CA 2007, 147: 343853)藥工業(yè)雜志, 2004, 35(1):3-4.[8] 程先波, 胡立篷,劉美玲,等.頭孢克肟合成方法研究[J].[4] Decristoforo M, Ludescher J, Sturm H, et al. Process for山西化工, 2009, 29(6): 24-26.purification of cefixime, a cephalosporin derivative: WO，[9] Parthasaradhi Reddy B, Rathnakar RK, Raji RR, et al. An1999051607 [P]. 1999-10-14. (CA 1999, 131: 286328)improved process for the preparation of cefixime: wO,[5] 朱曉茂,余安國,林國華,等.一種頭孢克肟的制備及精2006103686 [P]. 2006-10-05. (CA 2006, 145: 397272)遼寧本源制藥有限公司誠征原料藥和醫(yī)藥中間體技術(shù)合作項目一、公司介紹遼寧本源制藥有限公司座落于遼寧本溪國家級醫(yī)藥經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)，總投資7 800萬元，占地面積25 000平方米。公司具有先進的原料藥生產(chǎn)裝備和檢驗設(shè)備，可進行高壓氫化、硝化、無水無氧、手性催化合成等多種單元反應(yīng)。為了在五年內(nèi)把遼寧本源制藥有限公司打造成國內(nèi)知名的原料藥生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)在全國范圍內(nèi)誠征除激素、青霉素類、頭孢類、抗癌藥物以外的化學原料藥和醫(yī)藥中間體大生產(chǎn)技術(shù)。二、技術(shù)要求1、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物或中間體從小試優(yōu)化工藝到中放、大生產(chǎn)方面的技術(shù)合作。2、在國內(nèi)具有明顯生產(chǎn)成本優(yōu)勢的藥物或中間體形成大生產(chǎn)方面的技術(shù)合作。3、合成原料藥新工藝、新技術(shù)、新設(shè)備、新材料方面的技術(shù)合作。三、合作方式技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股、銷售分成皆可。有意合作者，請將技術(shù)簡介發(fā)送至yanwgl @sohu.com Vx02172416rm;聯(lián)系電話: .中國煤化工010-63787706、本溪的電話: 0414-5627527; 聯(lián)系人:顏先生、李tYHCNMHG