第29卷第10期現(xiàn)代化工Oct. 20092009年10月Modem Chermical Industry1,1-環(huán)丙二甲醇的合成卡分*好的長分劉K33K汾K分K3K3KKK3KKK水分K分K汾水)k汾*分*》K的分分K分K分KxK3k$(華僑大學(xué)分子藥物學(xué)研究所分子藥物教育部工程研究中心,福建泉州362021)摘要:以丙二酸二乙酯為原料,經(jīng)C-烴化、還原2步得到1,1-環(huán)丙二甲醇,其中在C-烴化反應(yīng)中,用聚乙二醇(PEC)400作為相轉(zhuǎn)移催化劑催化,碳酸鉀作用下,與1,2-二氯乙烷反應(yīng)得到1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯;在還原反應(yīng)中,用硼氫化鉀還原,在三氧化鋁催化下將1,1-環(huán)丙燒二甲酸二乙酯還原得到1,1-環(huán)丙二甲醇,2步反應(yīng)總收率50% ~ 55%。關(guān)鍵詞:1,1-環(huán)丙二甲醇;聚乙二醇400;硼氫化鉀;三氟化鋁中圖分類號:TQ233.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:0253 - 4320(2009)10- 0041-03Synthesis of 1,1-cyclopropanedimethanolQIU Fei(Molecular Medicine Engineering Research Cernter of the Ministy of Education, Institute of Mlecular Medicie,Huaqiao Univesity, Quanchou 362021, China)Abstrat: 1,1-Cylopropanedcarboxyic acid diebhyl ester is prepared from dethyI malonate by Chydrocabylation with1,2-dichloroethane and poassum carbonate , and PEG 400 is used as a phase transfer catalyst. Then the prepared ester is usedto synthesizre 1, 1-cyclopropenedimnethanol through reduction with potassium borohydride and aluminium trichlonide. The totalyield of two-step reaction can be 50% - 55%.Key words: 1, l-cyclpropanedimethanol; PEC400; potassium borohydride; alumirium trichloride孟魯司特鈉(Montelukastsodium)由美國Merck得到1,1-環(huán)丙二甲醇,兩步反應(yīng)總收率50% ~公司開發(fā),為選擇性白三烯D4受體拮抗劑類抗哮55%。該工藝反應(yīng)條件溫和操作簡便原料和溶劑喘藥川。1,1-環(huán)丙二甲醇是制備孟魯司特鈉的一個及催化劑易得、成本低收率高,適于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵中間體,文獻(xiàn)報道一般由丙二酸二甲(或乙)酯1實(shí)驗(yàn)部分與1,2-二溴(或氯)乙烷進(jìn)行C-烴化反應(yīng)得到1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲(或乙)酯,再經(jīng)還原得到1,1-環(huán)1.1合成步驟丙二甲醇[2-7]。其中在進(jìn)行C-烴化反應(yīng)時,通常使1,1-環(huán)丙二甲醇的合成路線如下:用季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑,如四丁基溴化銨CH~ii。CH+ aMaeCKco,(TBAB)、芐基三乙基溴化銨(TEBA)等[2-4],這類催化劑價格比較高、化學(xué)穩(wěn)定性較差,且有一定的毒ch 0 HXoH性;在酯的還原中,報道較多的還原劑是氫化鋁鋰1.2試劑與儀器(LAH)[5-6),而LAH價格昂貴,性質(zhì)比較活沒,不適丙二酸二乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋哺、合生產(chǎn)上使用;也有報道用硼氫化鈉(NaBH4)作還乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、無水碳酸鉀、硼氫化鉀,分原劑,但收率很低,只有30.8%7]。筆者以丙二酸析純;三氯化鋁,工業(yè)品;PEG 400,化學(xué)純。AVANCE二乙酯為原料,用廉價無毒的PEG400作為相轉(zhuǎn)移AV-300型核磁共振儀,瑞士Bruker公司;日本島津催化劑進(jìn)行催化,與1,2-二氯乙烷反應(yīng)得到1,1-環(huán)GC-14A氣相色譜儀。丙烷二甲酸二乙酯;再用價格低廉的硼氫化鉀1.3 1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯的合成(KBH)代替LAH和NaBH進(jìn)行還原反應(yīng),在三氯化將丙二酸二乙酯150 mL(1 mol).1,2-二氯乙烷鋁的催化下,成功將1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯還原16 0 mL(2 mol)、PEG 400 10g、甲苯600 mL投入2 L收稿日期2009-07 -20基金項目:福建省自然科學(xué)基金資助項目2009)05029);華僑大學(xué)科研基金資助項目(08BS412)作者簡介:邱飛(1978- ),男,博士,助理研究員,主要從事藥物合成及新藥研究與開發(fā),0595 - 269632.qudc.@hqu. edu.cmo42●現(xiàn)代化工第29卷第10期三頸瓶中,機(jī)械攪拌下加入無水碳酸鉀280 g需要不斷把反應(yīng)生成的水帶出反應(yīng)體系。文獻(xiàn)報道(2mol)。加完,回流反應(yīng),通過分水器分出生成的溶劑有1,2-二氯乙烷、甲苯、苯、DMF和DMSO等,水。GC監(jiān)控反應(yīng),原料基本消失后結(jié)束反應(yīng)。降前3個溶劑能與水形成共沸物,從而把水從反應(yīng)體溫,過濾,濾餅用少許甲苯洗滌，合并濾液,常壓蒸餾系中帶出,但是苯有致癌性,1,2-二氯乙烷沸點(diǎn)較出甲苯,得到粗品,達(dá)到理論產(chǎn)率。無需純化可直接低,不易冷凝，因此選擇在甲苯溶劑中進(jìn)行。進(jìn)行下步反應(yīng)。根據(jù)以上的情況,筆者以丙二酸二乙酯為原料，1.41,1- 環(huán)丙二甲醇的合成用PEG 400作為相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行催化,在無水碳將上步得到的粗品、四氫呋喃/乙二醇二甲醚酸鉀作用下，甲苯溶劑中與1,2-二氯乙烷進(jìn)行C-(體積比1:4) 350 mL投入三頸瓶中,攪拌下分批加烴化反應(yīng)得到1,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯,參照文獻(xiàn)人硼氫化鉀67 g(1.25 mol)。冷卻到5C左右,滴加[4,11- 13],對反應(yīng)條件進(jìn)行了初步優(yōu)化,原料配比預(yù)先配制好的三氯化鋁55.5 g(0.417 mol)的四氫呋n(丙二酸二乙酯):n(1,2-二氯乙烷):n(無水碳酸喃-乙二醇二甲醚(體積比1:4)150 mL溶液。加完，鉀)=1:2:(2~3),m(丙二酸二乙酯):回流反應(yīng),CC監(jiān)控,原料基本消失后,將反應(yīng)液溫度m(PEG 400)=1:(0.05~0.1),回流溫度下反應(yīng),共降到0C ,加人水。攪拌12 h后過濾,用乙酸乙酯洗沸除去反應(yīng)生成的水，原料丙二酸二乙酯絕大部分滌濾餅。合并濾液，分層,常壓蒸餾出四氫呋喃.乙部轉(zhuǎn)化成I,1-環(huán)丙烷二甲酸二乙酯，副產(chǎn)物很少,酸乙酯和乙二醇二甲醚等溶劑,然后進(jìn)行減壓蒸餾，粗品達(dá)到理論收率。而在后處理時通常是加人水將得到51 ~56 g無色或淡黃色液體(1,1-環(huán)丙二甲無機(jī)鹽溶解,這樣會產(chǎn)生大量廢水,筆者參照文獻(xiàn)醇),GC含量95%以上(面積歸一化法),產(chǎn)率[11]的方法,不加水溶解無機(jī)鹽,而是直接把固體過50% ~55% ,沸點(diǎn)(20 mmHg,約2660 Pa下) 132~濾除去,避免了產(chǎn)生大量廢水,濾餅還可以考慮回136° ,文獻(xiàn)值[8](5 mmHg,約665 Pa下)沸點(diǎn)95 ~收;此外,經(jīng)過研究比較,濾液在常壓蒸餾出去溶劑98C。核磁共振氫譜(CDCI3), 8: 0.48(s, 4H,甲苯后,粗品可以直接進(jìn)行下-步還原反應(yīng),不影響- -CH2-CH2- ),3.56(d,J=6 Hz,4H,- -CH2- -0),還原反應(yīng)的進(jìn)行,省去一步減壓蒸餾單元操作,縮短3.91(t,J=6 Hz,2H,-0H)。了反應(yīng)時間,同時減少了蒸餾過程中的產(chǎn)品損失。2.2酯還原方法的選擇2結(jié)果與討論文獻(xiàn)[5 - 6]報道氫化鋁鋰作還原劑，四氫呋喃2.1 C-烴化 反應(yīng)的條件作溶劑,收率最高達(dá)到88%,但氫化鋁鋰用量比較將活性亞甲基化合物進(jìn)行C-烴化, -般常用的大,通常是酯的1~2倍(摩爾比),且氫化鋁鋰價格堿是強(qiáng)堿如醇鈉。文獻(xiàn)[9]報道在乙醇鈉乙醇溶液昂貴,性質(zhì)比較活潑,易燃,要求無水操作,不適合在中反應(yīng)，收率40% ,但乙醇鈉堿性太強(qiáng),且價格高，實(shí)際生產(chǎn)中使用;硼氫化鈉( NaBH4)作還原劑,在異反應(yīng)收率又低。文獻(xiàn)[ 10]報道并經(jīng)筆者驗(yàn)證,采用丙醇-甲醇體系中進(jìn)行還原, NaBH4過量2.12倍,但50%氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng),結(jié)果同時發(fā)生了水解收率只有30.8%[7]。根據(jù)文獻(xiàn)[ 14],用硼氫化鈉還反應(yīng),沒能得到酯。研究比較多的是用無水碳酸鉀原酯,可以用路易斯酸,比如三氯化鋁氯化鋅、四氯作為堿進(jìn)行反應(yīng)。在不使用相轉(zhuǎn)移催化劑的情況化鈦等催化,得到醇。筆者首先用硼氫化鈉在三氯下,二甲基甲酰胺( DMF)溶劑中, 14SC高溫下反應(yīng)，化鋁的催化下實(shí)現(xiàn)了還原，但成本還是偏高?？紤]收率只有57%{8;使用相轉(zhuǎn)移催化劑,如TBAB或到硼氫化鉀( KBH4)還原性質(zhì)上與硼氫化鈉相當(dāng),但TEBA時,收率最高能達(dá)到97%[4],但這類催化劑價價格低廉,性質(zhì)穩(wěn)定,因此主要采用硼氫化鉀進(jìn)行還格比較高,化學(xué)穩(wěn)定性差且有一定的毒性,而且碳酸原工藝研究。鉀的用量很大,往往要過量1~4倍,生產(chǎn)上不經(jīng)濟(jì)，根據(jù)文獻(xiàn)[ 14]中報道,75C反應(yīng)溫度下硼氫化產(chǎn)生大量廢棄物。文獻(xiàn)[11]報道使用聚乙二醇(酯)鈉-三氯化鋁還原體系中底物與還原劑的摩爾比為和季銨鹽混合催化劑,能減少碳酸鉀的用量,從2~n(酯):n(硼氫化鈉):n(三氯化鋁)= 1.6:1:0.33.5倍較少到1.0~ 1.4倍(與丙二酸二乙酯的量相本文參照這個比例進(jìn)行反應(yīng),n(二酯):n(硼氫化比)。經(jīng)過比較筆者選用與K*粒子配合最好、催化鉀):n(三氯化鋁)=0.8:1:0.33。參照文獻(xiàn),比較了效果比較好的PEG400作為相轉(zhuǎn)移催化劑[12-13)。在以下幾種溶劑:四氫呋喃、二甘醇二甲醚.乙二醇反應(yīng)中會生成水,而過多的水會引起產(chǎn)物部分水解，二甲醚、四氫呋喃-二甘醇二甲醚(體積比1:4)混合2009年10月邱飛:1.1-環(huán)丙二甲醇的合成43●溶劑、四氫呋喃-乙二醇二甲醚(體積比1:4)混合溶[2] Heisunan J, Biter I, Hansanyi K, a al. A fcile syntheis df dialkyl劑中還原的情況，在混合溶劑中還原進(jìn)行得比較順cyclopmopane- 1,1- dicarboxylates and alkyl 1-cyanocyclopropanecatbo-xylates by phaeranter alylaliom[J] Symheie, 1987(8):738 - 739.利，因?yàn)槎蚀级酌训姆悬c(diǎn)比較高,所以選擇了四[3] Ojima F,Osa T,Perin-markomikov rype reaction ited with eletro-氫呋喃-乙二醇二甲醚(體積比1:4)溶劑體系進(jìn)行g(shù)enerated speroide ion[J]. Bull Chem Soc Jpn, 1989, 62 ( I0);還原?？疾炝朔磻?yīng)溫度的影響,室溫時長時間(72h3187 - 3194.以上)反應(yīng)不完全,且副產(chǎn)物增多,隨著反應(yīng)溫度的[4] Deguea A G. Process for the prparation of I, 1-clopropandi-提高,反應(yīng)速率逐漸加快,回流溫度時反應(yīng)進(jìn)行得比crborylic desets:JP ,06234705[P].2000- 12- 19.[s] House H 0,Lord R C, Rao H S.The synthesis of siropentane-d8[J].J較順利,30 h內(nèi)反應(yīng)結(jié)束(CC監(jiān)控)。繼續(xù)增加硼氫Org Chem, 1956,21:1487 - 1491.化鉀和三氯化鋁的用量,反應(yīng)收率反而有所下降。[6] Itoh 0, Kohmura Y, Ichikewa Y, a al. The chenistry df 1, 3-gyo在后處理時,加入水進(jìn)行處理以后,濾去固體,然后derivalivr. 1. The preparation d 1, 1-bis ( 1-yroxalkyl) eyelo-在常壓蒸出四氫呋喃-乙二醇二甲醚等溶劑后,有propanes and their haogenation[J] . Bull Chemn Soc Jpn, 1980,53(1):大量固體析出,直接減壓蒸餾產(chǎn)品損失很大，此時加146- 153.人乙酸乙酯溶解產(chǎn)品,濾掉固體,能除去絕大部分的[7] Dr. Reddy's Labotories, Lud. Preparation of montelukast and is salts:W02008058118[P.2008-05- 15.無機(jī)鹽,再進(jìn)行蒸餾。兩步反應(yīng)收率50% ~ 55%[8] Wnghu M E, Alred C D, Warlle R B, a al. Polmers containing ring(以丙二酸二乙酯計)。stain energy:1. New monomers and polymers baed o cyloropane,3結(jié)語nobondiene, and quadniclane[J]J.J Ong Chem, 1993, 58:4122 -4126.以丙二酸二乙酯為原料,用廉價、無毒、易生物[9] Dox A w, Yoder L. Sirpinidines: m . Candensaion of eyclopropane-,l-dicarboxylic eter with ureas[P].J Am Chem Soc, 1921,降解的PEG400代替季銨鹽作為相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行43:2097 - 2101.催化,與1,2-二氯乙烷進(jìn)行C-烴化反應(yīng)得到1,1-[10] Singh R K, Denishefsky s. Prepantion of actvated cyelopropenes by環(huán)丙烷二甲酸二乙酯,粗品達(dá)到理論收率;然后在三phase tanster alylaion[].J Org Ghem, 1975,40:2969 - 2970.氯化鋁的催化下,用廉價的硼氫化鉀成功將酯還原[1] Harhun A,Neumarn M, Theis C. Proces for the peperarion df1,1-o-得到1,1-環(huán)丙二甲醇,初步優(yōu)化了反應(yīng)條件,2步版copendicaboxylie diesters: U20010070[P].2001 -07 -05.應(yīng)總收率50% ~ 55%。該工藝反應(yīng)條件溫和,操作[12]田建文,張小林梁志鴻,等.運(yùn)用PEC相轉(zhuǎn)移催化劑合成β曼體阻滯劑Mexcrolol酒石酸鹽[].南昌大學(xué)學(xué)報:工科版,2006,簡便,原料溶劑及催化劑易得，成本低,收率高,適28(1):8-11.于工業(yè)化生產(chǎn)。[13]朱惠琴,周建峰,肖鴻卿.棄乙二醇相轉(zhuǎn)移催化合成β-蔡乙醚參考文獻(xiàn)[J].化學(xué)世界,200 ,48(3):155- 1S6.[14] Browx H C, Rao B C S.A new poweful reducing agent sodiumn borochy-[1]武玉清,張洪泉.白三烯受體拮抗劑盂魯司特的研究進(jìn)展[]. .dride in the presence of aluninum chloide and oher polyvalent metal國外醫(yī)學(xué):藥學(xué)分冊,03.30(5);284 - 287.halide[J].J Am Chem Soe, 1956, 78:2582 - 2588.■2009年JEC亞洲復(fù)合材料展表明亞洲復(fù)合材料有巨大增長全球復(fù)合材料業(yè)眾多知名廠商及40多名國家演講嘉比例很 可能達(dá)到50%。賓在20090年10月14日齊聚新加坡第二屆國際復(fù)合材料自2002年以來.亞洲經(jīng)歷了很高的增長率,每年大約1展,展示他們的尖端和創(chuàng)新技術(shù)。第二屆JEC亞洲復(fù)合材為 8%。盡管目前全世界都受到了金融危機(jī)的影響,對亞.料展的主題為:“生產(chǎn)流程的自動化”,該展會將在新加坡達(dá)洲也帶來了沖擊,但從長期上看,亞洲的復(fù)合材料市場還是城國際展覽中心舉行.屆時包括一場經(jīng)濟(jì)會議和-一場技術(shù)充滿 了機(jī)會。有4個主要行業(yè)正在推動其增長:建筑、汽t會議在內(nèi)的四場新用戶論壇將同期舉行。車、航空和風(fēng)能。JEC投人了大量資源來提供關(guān)于亞洲的JEC公司總裁兼首席執(zhí)行官FreleriqueMuel說:“亞洲寶貴信息,并向亞洲的市場(35億居民)提供高附加值的貿(mào)經(jīng)濟(jì)的增長促進(jìn)了這一地區(qū)復(fù)合材料市場的發(fā)展。2000易展示會。 復(fù)合材料由于其獨(dú)特的屬性,比如重發(fā)輕、強(qiáng)度年,亞洲市場占全球復(fù)合材料產(chǎn)品市場的25%,至2008年，高.可回收性好、抗腐蝕能力強(qiáng)(因此維護(hù)成本低,甚至是零該百分比上升到了42%(在總量為820萬t中有260萬l為成本)的特性 .加上在材料的設(shè)計成形和選擇上:的靈活性,亞洲產(chǎn)品,價值180 億歐元/260億美元/360億新加坡元)，使得復(fù)合 材料能夠產(chǎn)生快速解決萬案,特別是對那些新式由于在未來5年內(nèi)，亞洲的復(fù)合材料產(chǎn)品極可能達(dá)到500陸 、海、空運(yùn)輸工具基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的制造者及設(shè)計者們來說,尤萬t,所以至2015年時,亞洲復(fù)合材料產(chǎn)品將翻一倍,所占其如此。"(于森)