第1期劉國兵:a-甲基一縮二乙醇酸二乙酯的合成α-甲基-縮二乙醇酸二乙酯的合成劉國兵(青島科技大學(xué)化工學(xué)院,山東青島266042)摘要:采用重氮乙酸乙酯(EDA)與乳酸乙酯在無水硫酸銅催化下進(jìn)行O一H插入反應(yīng)合成a-甲基-縮二乙醇酸二乙酯。討論了反應(yīng)時間,催化劑用,反應(yīng)溫度和物料比例對插人反應(yīng)收率的影響在優(yōu)化反應(yīng)條件下產(chǎn)率為588%。產(chǎn)品純度大于98%關(guān)鍵詞:a-甲基-縮二乙醇酸二乙酯;卡賓;0-H插入反應(yīng);無水硫酸銅中圖分類號:TQ225.24+2文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1008-021X(2010)01-0005-03Synthesis of Ethyl 2-(2-Ethoxy -2-oxoethoxy)-propionateLIU Guo-bingCollege of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)Abstract:: Ethyl diazoacetate(EDA) undergoes a facile anhydrous cupric sulfate carbenoid mediated OH insertion reaction with ethyl lactate to afford the title compound. The effects of reaction timecatalyst, reaction temperature as well as the ratio of ethyl lactate and EDa on the insertion yield werdiscussed Under optimized reaction conditions the title compound was obtained to be a 58.8% yield. Thepurity of product was over 98%Key words: ethyl 2-(2-ethoxy -2-oxoethoxy )-propionate; carbene; 0-H insertion reactionanhydrous cupric sulfate2,5-二甲基-4-羥基-3(2H)-呋喃鈉鹽在四氫呋喃溶劑中與溴乙酸乙酯反應(yīng)制得,收酮簡稱呋喃酮,是非常重要的香料品種目前國際率為82%。但上述兩種方法的不足之處是:采用市場價格為200元/kg。20世紀(jì)70年代瑞士芬的溴乙酸乙酯不僅價格高、不易得,而且對人特別是美意( Firmenich)公司首先用化學(xué)方法合成了呋喃對人的眼睛刺激性特別大,不易于工業(yè)化生產(chǎn)和操配此后呋喃酮的合成技術(shù)長期被國外的香料公司作反應(yīng)所用的溶劑不僅價格高,而且還不能重復(fù)利所控制,國內(nèi)在該香料品種的合成研究上一直沒有用,另外NaH作為原料不適合工業(yè)化生產(chǎn)。第三種大的進(jìn)展,直到90年代末才實(shí)現(xiàn)技術(shù)上的突破并在方法是采用氯乙酸乙酯代替溴乙酸乙酯,在甲苯或大連金菊香料廠實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化?；瘜W(xué)方法合成呋喃酮二甲苯中與乳酸乙酯鈉進(jìn)行反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物,原料有多條途徑-,目前國內(nèi)所釆用的途徑是由乳酸價格低廉易得,適合工業(yè)化生產(chǎn),但收率偏低,一般乙酯出發(fā)在強(qiáng)堿條件下與a-鹵代乙酸乙酯進(jìn)行在50%,而且在這個反應(yīng)中首先需要采用金屬鈉親核取代反應(yīng),生成α-甲基一縮二乙醉酸二乙酯,在無水體系中生成強(qiáng)堿性的乳酸乙酯鈉,這對于反然后該化合物與草酸二乙酯縮合閉環(huán),再經(jīng)皂化、酸應(yīng)過程的安全性要求很高,在實(shí)際生產(chǎn)中存在安全化和甲基化得目標(biāo)產(chǎn)物。。其中α-甲基-縮二乙隱患。醇酸二乙酯是合成香料呋喃酮的關(guān)鍵中間體,合成本文設(shè)計(jì)采用重氮乙酸乙酯(EDA)與乳酸乙該化合物具體有三種方法,其一是用金屬鈉和乳酸酯在無水硫酸銅催化下進(jìn)行o-H插入反應(yīng)合成a乙酯制得的乳酸乙酯鈉鹽在乙醚溶劑中與溴乙酸乙-甲基-縮二乙醇酸二乙酯。目前,過渡金屬催化酯反應(yīng)制得收率為60%;其二是日本專利公開卡賓0-H插入反應(yīng)主要還停留于理論研究階的方法即用NaH和乳酸乙酯反應(yīng)制得的乳酸乙酯段-2,具體應(yīng)用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的尚未見有文獻(xiàn)收稿日期:2009-10-08作者簡介:劉國兵(1983—),男,青島科技大學(xué)碩士研究生,主要從事精細(xì)有機(jī)合成。SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2010年第39卷報道。在四口瓶中加入乳酸乙酯加入硫酸銅,升溫到1實(shí)驗(yàn)部分預(yù)定溫度,然后在5h內(nèi)滴加EDA的二氯乙烷溶液,1.1試劑與儀器滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)10min。反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)乳酸乙酯,天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心,化行。蒸餾除去溶劑和過量的試劑,殘余物在減壓下學(xué)純;對甘氨酸乙酯鹽酸鹽,臨局縣醫(yī)藥器材有限公被蒸餾得α-甲基-縮二乙醇酸二乙酯。插入反應(yīng)司,工業(yè)品;其余試劑均為分析純試劑。產(chǎn)率通過CC分析測定。CC22型氣相色譜儀,上海精密科學(xué)儀器有限2結(jié)果與討論公司; Varian Saturn2000RGC/Ms氣質(zhì)聯(lián)用儀,美2.1催化劑用量對插入反應(yīng)收率的影響國 Varian公司; Varian Unity plus500M超導(dǎo)核磁共催化劑的用量對插入反應(yīng)收率的影響如表1所振波譜儀, Varian China Ltd; AVATAR360FT-IR示。紅外光譜儀,美國 Nicolet公司。表1催化劑用量對插入反應(yīng)收率的影響1.2原理Table 1 Effect of the amount of catalyst on insertion yieldOHw( CaL )/ T/t n( Ethyl lactate):n( EDA) th5:1OF01.3實(shí)驗(yàn)方法1.3.I重氮乙酸乙酯(EDA)的合成注:龜催化劑相對EDA的質(zhì)量分?jǐn)?shù)以下同;b收率基于EDA將配好的甘氨酸乙酯鹽酸鹽溶液加入帶有機(jī)械計(jì)算以下同。攪拌溫度計(jì)和滴液漏斗的四口燒瓶內(nèi),隨后邊攪拌表1可以看出,插入反應(yīng)的收率受催化劑用量邊加入二氯乙烷冰鹽浴冷卻再加入冷的亞硝酸鈉的影響較大。當(dāng)催化劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%到15%時,于燒瓶中。滴加5%的硫酸,約3min加完,當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)品的收率變化不大繼續(xù)增大催化劑的用量,產(chǎn)品不再放熱時停止反應(yīng)。用分液漏斗快速分離黃綠色收率顯著降低說明隨著催化劑用量的增加副產(chǎn)物的EDA的二氯乙烷溶液到冷的5%的碳酸鈉溶液增多,導(dǎo)致收率降低。催化劑最佳用量在1.5%左中水層再次用二氯乙烷萃取,合并萃取液中和至右。水層和油層pH值>7。然后將萃取液轉(zhuǎn)移至F娛22乳酸乙酯和EDA的物質(zhì)的量比對插入反應(yīng)收的分液漏斗中,無水氯化鈣干燥,過濾,得EDA的二率的影響氯乙烷溶液,含量約11%~12%,產(chǎn)率約91%~乳酸乙酯和EDA的物質(zhì)的量比對插入反應(yīng)收92%。率的影響如表2所示。1.3.2重氮乙酸乙酯(EDA)的分析方法表2乳酸乙酯和EDA的物質(zhì)的量比對EDA在常溫遇酸分解放出氮?dú)?根據(jù)放出氮?dú)獠迦敕磻?yīng)收率的影響Table 2 Effect of molar ratio ethyl lactate的體積計(jì)算EDA的含量。具體操作如下:先配制4mo/L硫酸水溶液,冷卻后加入等體積的95%乙and EDA on insertion yield醇混合后再用二氯乙烷飽和制成反應(yīng)液。量取70n( Ethyl lactate)):n(EDA)w(c)/%TMhY%80g上述反應(yīng)液于氣體測量裝置的反應(yīng)瓶中,檢80查氣密性記下氣體量管的初始體積,大氣壓力,室3:1溫。用注射器吸取0.2 mLEDA樣品,分析天平稱重然后將EDA注入反應(yīng)液中,立刻有氮?dú)馍?當(dāng)5:1氣體量管內(nèi)的液面不再降低后,記下最終體積。根51.3據(jù)公式n=PV/RT可計(jì)算出EDA的百分含量。由表2可知,插入反應(yīng)的收率受乳酸乙酯和1.3.3卡賓O-H插入反應(yīng)的一般過程EDA物質(zhì)的量比的影響也較大。隨著乳酸乙酯和1期劉國兵:α-甲基-縮二乙醇酸二乙酯的合成EDA物質(zhì)的量比的增加,產(chǎn)品的收率也逐漸增加。3結(jié)論當(dāng)比例達(dá)到5:1時收率達(dá)到最大,繼續(xù)增大乳酸乙無水硫酸銅被用于催化EDA和乳酸乙酯的O酯的用量會導(dǎo)致原料的浪費(fèi),最佳的乳酸乙酯和H插入反應(yīng)制備香料呋喃酮前體化合物a-甲EDA物質(zhì)的量比為5:1?；?縮二乙醇酸二乙酯。當(dāng)乳酸乙酯和EDA的物2.3反應(yīng)溫度對插人反應(yīng)收率的影響質(zhì)的量比是5:1,催化劑用量為1.5%,反應(yīng)在反應(yīng)溫度對插入反應(yīng)收率的影響如表3所示。60℃進(jìn)行5h,收率58.8%,產(chǎn)品純度大于98%表3反應(yīng)溫度對插入反應(yīng)收率的影響參考文獻(xiàn)Table 3 Efect of reaction temperature on insertion yield[1] Hermeling D, Becker R, Dobler W. Preparation ofdihydioxydiones: DE, 3837954[P]. 1990-05-10T/C w( Cat )/ n( Ethyl lactate): n( EDA) th Y/%[2]張精安25-二甲基-4-羥基-3(2H)-呋喃酮的合447.8成[J].精細(xì)化工,2001,18(1):31-33[3] Meyrin L, BsrmexG O. Alkyl substituted dihydrofurans anmethod of manufactur: US, 3576014[P].1971-04-20[4]Ross K H, Dudeck C, Himmele W. Preparation of 2, 5454.6dime-thyl-4- hydroxy-2, 3 -dihydrofuran-3-one1.55:153.5DE2910131[P].1980-09-25由表3可知,產(chǎn)品收率隨溫度變化出現(xiàn)最大[5]Buhc, Demole E, Thomas A F. Syntheses of2,5-值這表明溫度較低反應(yīng)速度緩慢,影響了收率,溫dimethyl-4- hydroxy -2, 3- dihydrofan-3-onfuraneol), a flavor principle of pineapple and strawberry度過高反應(yīng)速度加快,但是副產(chǎn)物也增加,最佳的反[J]. J Org Chem,1973,38:123-125應(yīng)溫度在60℃左右。[6]賈衛(wèi)民,閻圣剛,王之建等.2,5-二甲基-4-羥基24反應(yīng)時間對插入反應(yīng)收率的影響3(2H)-呋喃酮的合成[J].精細(xì)化工,19,16(增反應(yīng)時間對插入反應(yīng)收率的影響如表4所示?？?:304-308[7] Solladie-Cavallo A, Vieles P. Some compounds related to表4反應(yīng)時同對插入反應(yīng)收率的影響xy and thiodiacetic acid series compounds[ J]. Bull SocTable 4 Effect of reaction time on insertion yieldChim Fr,1967(2):517-523th to( Cat )/9 n( Ethyl lactate): n( EDA) T/C Y/%[8]Masanao M. Preparation of dihydrofuranone bervative an6037.2novel intermediate: JP, 54115369[P].19795:148.[9]賈衛(wèi)民,鄭慶生,閣圣剛,等.一種制備a-甲基-縮二乙醇酸二乙酯的方法:CN,1246471[P].2000-03-0[10] Miller D J, Moody CJ. Synthetic applications of the Oh insertion reactions of carbene and carbenoids1.55:16056.1derived from diazocarbonyl and related diazo compounds由表4可知,EDA的滴加時間過短時,產(chǎn)品收[J]. Tetrahedron,199551:10811-10843率較低,當(dāng)?shù)渭訒r間大于4h時,產(chǎn)品收率基本變化[1] Aller E, Brown D s, Cox GG,tal不大。這是因?yàn)镋DA的滴加時間過短,反應(yīng)過于劇Diastereoselectivity in the 0-H insertion reactions of烈,副產(chǎn)物增加。最佳的EDA滴加時間為5h。rhodium carbenoids derived from phenyldiazoacetates of2.5產(chǎn)品結(jié)構(gòu)鑒定chiral alcohols. Preparation of a-Hydroxy and aH NMR(DMSO-d6)81. 19(t, 3H, CH,), 1.20Alkoxy Esters[J]. 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