第33卷第3期《新疆師范大學學報》(自然科學版)Vol 33. No2014年9月Journal of Xinjiang Normal UniversitySep.2014(Natural Sciences Edition)胡椒酸鉀的分成工藝研究吐爾孫拜克·葉爾達,納森巴特(伊犁師范學院化學與生物科學學院,新疆伊寧8350000摘要:胡椒酸鉀是制備胡椒酸己二胺的重要合成中間體,確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的胡椒酸鉀合成方法對制備胡椒酸己二胺有著重要的意義關鍵詞:胡椒酸鉀;合成;正交中圖分類號:0175,1文獻標識碼:A文章編號:10089659(2014)03003306胡椒酸是一種重要的精細化工原料,也是合成許多具有生物活性化合物的重要中間體。自然界中含胡椒基的化合物很多具有生物活性,如胡椒堿、胡椒酸酯、胡椒丁醚等。近來的研究表明,胡椒堿及其衍生物的有機化合物或胡椒酸酯化合物都有生物活性,胡椒堿具有降血脂作用口。關于胡椒酸己二酰胺的合成方法,文獻報道不多,吳勇等以胡椒酸酯原料合成了胡椒酰胺,文章以胡椒堿原料一步反應得到胡椒酸已二酰胺的中間體胡椒酸鉀,該合成方法溫和,是一條綠色環(huán)保的合成方法,反應路線如下KOH實驗部分1.1儀器和試劑反應釜S212-5L型、上海標和儀器有限公司;恒溫水油浴鍋GYY-5型、上海標和儀器有限公司;低溫冷卻循環(huán)泵DLSD-5/30型、精密鼓風干燥箱BAO-35A型、上海市施都凱儀器設備有限公司;循環(huán)水式多用真空泵SHB-I型、精密增力電動攪拌器J-1型、北京光明醫(yī)療儀器廠、數字熔點儀WRS-1B型、上海精密科學儀器有限公司;紅外分光光度計 IRRrestige-2型、日本制造、三用紫外分析儀YLN-11型、北京亞力恩科學器材公司。元素分析及紅外光譜由本校分析測試中心測試,HNMR;13CNMR由北京BRUKER公司測試中心測試。試劑:胡椒堿、西安瑞林生物科技有限公司;氫氧化鉀、天津市科盟化工工貿有限公司、乙醇(95%)、天津市福晨化學試劑有限公司;無水乙醇、天津市福晨化學試劑有限公;乙酸乙酯、天津市福晨化學試劑有限公司;正己烷、天津市福晨化學試劑有限公司、稀鹽酸、烏魯木齊市迪城化工有限公司。1.2實驗過程胡椒酸已二胺合成反應過程中用的催化劑KOH為強堿,反應中用量較多,因此,在其它條件恒定時減少KOH用量,看是否影響實驗結果,在其它條件不變時分別減少KOH用量到原來的1/10,和1/2時,鉀鹽中國煤化工[收稿日期]2014-03-14[基金項目]新疆維吾爾自治區(qū)國家科技合作計劃項目資助(201217152)CNMHG[作者簡介]吐爾孫拜克·葉爾達(1962—),男(蒙古族),新疆伊犁人,副教授,主要從事天然產物化學方面研究34新疆師范大學學報(自然科學版)2014年產率如表1所示。表1KOH的用量對產率的影響序號胡椒堿(g)乙醇用量(mL)KOH用量(g)反應時間(h)反應溫度(℃)鉀鹽產量(g)鉀鹽產率(%)0.76485.05abc1117,80.8858880.53159.130.1770.065胡椒堿99%,(西安瑞林生物科技有限公司),乙醇為95%乙醇,KOH為優(yōu)級純?yōu)榱嗽跍p少KOH的情況下,提高產率,延長了反應時間。首先將反應物以c的比例(即KOH的用量為原來的1/10)進行反應,直到反應48個小時。產率僅為41.98%,并且反應產物中有淡黃色的、不溶于水的雜質。以b的比例(即KOH的用量為原來的1/2)重新進行延長時間的反應,在反應進行期間做同步TLC分析。結果顯示,反應10小時后TLC現象基本一致。雖如此,反應13小時產率僅為74.09%。因此,做正交實驗時,應該放棄KOH用量為原來用量的1/2。結果表明減少KOH用量會顯著降低反應產率,因此不可采取,只能考慮盡量回收催化劑。2正交實驗工藝條件篩選涉及的因素(直接影響評價指標的因子)和水平(每個因素所取值的個數)較多。根據多、快、好、省原則,選擇恰當的實驗方法,使之能減少試驗次數,提高效率,節(jié)約時間和經費,而且能得到準確的結論和最佳工藝條件。目前最常用的篩選方法有三種,即全面實驗法(又稱單因素篩選)、正交試驗法、均勻設計。其中全面實驗法的試驗次數較多,試驗次數N=rqs次(s為因素個數,q為水平個數,r為實驗重復次數)。如有3個因素,每個因素有4個水平,實驗次數最少34=81。這樣多的實驗次數,需要消耗大量的人力、物力、財力及時間,所以因素較多的實驗一般不采取此方法。均勻設計法只考慮試驗點在試驗范圍內充分“均勻分散”而忽略“整齊可比”性。它為多因素、多水平的實驗提供了一種試驗次數比較少的涉及方法。試驗次數N=rq三因素四水平的試驗,僅作4次實驗即可。正交實驗法是根據組合理論,按一定規(guī)律構造正交表用來安排多因素試驗的方法。正交實驗所需作的實驗次數,較全面試驗少得多采用正交實驗法應首先根據試驗本身需篩選的因素、水平,選擇好正交表頭和相對應的正交實驗表4]在多次制備胡椒酸的實驗過程中,發(fā)現影響產率的主要因素為;乙醇用量、KOH用量和反應時間。如表2所示為制備胡椒酸L(34)因素水平表和表頭設計。表2正交試驗的因素水平表水平A:乙醇用量(mL)B:KOH用量(g)C:反應時間(h)12311.23.5422.410以參加反應的胡椒堿2.000g為基礎,乙醇為95%乙醇,KOH為優(yōu)級純,其中各因素的三水平都圍繞著前人確定的最佳條件所設計。表3正交試驗L(34)設計表及結果因素評價指標試驗號A:乙醇用量(mL)B:KOH用量(g)C:反應時間(h鉀鹽產率(%)中國煤化工123CNMHG86.72第3期吐爾孫拜克·葉爾達等胡椒酸鉀的分成工藝研究35因素評價指標試驗號A:乙醇用量(mL)B:KOH用量(g)C:反應時間(h)鉀鹽產率(%)84.94378.38正交試驗誤差分析6上述9組實驗的平均產率H=79.90k1=A1+A1+A1",k2=A2+A2+A2",k3=A3+A3+A3K1=k1/3,K2=k2/3,K3=k3/3誤差總值Q=∑(Y;-p)2=1475.0離差平方和QA,QB,Qc為Q=3×∑(K:-p)2,(i=1,2,3)隨機誤差因子E的離差平方和QE為:QE=Q=Q1QA-QB-Q各因子的均方離差S2=Q自由度R=K-KFA=SA /SE, FB=SB/SE, Fc=Sc /s表4誤差分析表因子A因子B因子C因子Ek202.22253.1767,4184.395.43424.59718,17216.03116.26212.30359.09108.0258.133.65影響程度不顯著不顯著不顯著F0.0(2,2)=99.00;F0.05(2,2)=19.00;F01(2,2)=9.00以鉀鹽產率為考察指標,由表4均方離差S值大小顯示,隨機誤差誤差對整個實驗過程的影響很小,9組實驗產率不同是由于因子水平不中國煤化x,即隨機可信的由表4數據可以看出每個因素不同水平對結果影響強弱順序為CNMHGC3。F值大小顯示,FA=3.65,FB=6.18,Fc=1.86,均小于Fa1(2,2)=9.00,即在研究范圍內各因子對鉀新疆師范大學學報(自然科學版)014年鹽產率影響都不顯著。這可能與選擇范圍小有關系。為了直觀的考察各因子對反應的影響程度,以產率為縱坐標,每個因素水平為橫坐標繪制因素水平產率的曲線圖,結果如圖1所示從上述以鉀鹽產率為評價指標的數據分析和附圖中直觀圖可以初步確定反應最佳條件為A1B3C1。但是實驗現象證明乙醇用量較少、KOH用量較多時,KOH不能完全溶解于乙醇中,開始反應后反應液顏色深,粘稠不易攪拌,反應產物色澤暗淡,有不溶于水的雜質。再根據產率選擇乙醇和KOH的合理用量,即A2B2C1,再重新與A2B2C2比較,以產率為評價指標,確定A2B2C2為最佳條件。因為該反應條件未包括在正交設計表的9次試驗中,故對其進行了驗證試驗。表5驗證試驗結果表因素胡椒酸鉀試驗號A(mL)C(h)產率(%)平均值(%)91.1215.692.0391.6833.3491.89通過驗證實驗可以發(fā)現,三次實驗鉀鹽的產率均較高,且三次產率波動較小。該制備條件穩(wěn)定、可行因此確定的最佳工藝條件是適宜的,即參加反應的胡椒堿為2.0g時,所用乙醇15.6mL,KOH為3.54g,反應時間為8h。表6胡椒酸的中試合成結果表次數1(20130327)2(20130401)3(20130427)平均值各項胡椒堿量KOH量1362g95%乙醇量6000mL6000mL4400mL鉀鹽實際值405g鉀鹽理論值663471g鉀鹽產率87.9%85.9872%3胡椒酸鉀的分析IR圖譜:苯的骨架震動(1600cm1,1580cm-1,1500cm-1),芳環(huán)C-H對稱面彎曲振動(30002800cm1),C-O-C-O伸縮振動(1275-1150cm-1),=C-H伸縮振動(900-690cm-1),C=O伸縮振動(1700-1600cm-1),C=C伸縮振動(芳環(huán))(1650-1450cm-1),C-O位于1400-1200cm-1,其中OH面外特征吸收性較強。中國煤化工CNMHG圖1胡椒酸鉀的IR圖譜3C-NMR(DMSO):175.9(羰基),125.3(C2),141.6(C3),126.6(C4),137.6(C5),130.9(C6),105.7(C7),147.4(C8),第3期吐爾孫拜克·葉爾達等胡椒酸鉀的分成工藝研究37147.3(C9),108.5(C10),122.5(C11),101.2(-O-C-0-)211o30c0180160140120100Ppm圖2胡椒酸鉀的1CNMR圖譜H-NMR(J/HZ)(DMSO): 6.00(d, J=15.2, 1H, CH-CH-CH-CH'),7.30(dd, ]=8.4:6.8,1H, CH-CH-CHCH),6.95(1H,CH=CH-CH=CH),6.89(1H,CH=CH一CH=CH),7.20(1H,Ar-7),6.96(1H,Ar-10),6.93(1H,Ar-11),5,98(2H,-O-CH2-O-)7期曲o ppm圖3胡椒酸鉀1INMR圖譜小結:通過三批中試合成,對產品的結構確證與小試驗結構確證一樣,產率差別不大,實驗現象基本吻合。因此采用的合成工藝可行、穩(wěn)定、產率較高、安全。O K10圖4胡椒酸鉀的結構式4結論通過三批中試合成,對產品的結構確證與小試驗結構確證一樣,實驗現象基本吻合。因此采用的合成方法可行、穩(wěn)定、安全。合成產率較低,主要原因是抽濾,清洗,硏磨過程操作欠周到,一些產品被浪費。本研究使用中試放大方法來合成胡椒酸鉀,在實驗中溫度,濃度,PH值,抽濾羊鍵因出,選擇適當的溫度,濃度,PH值。三次合成出來的胡椒酸顏色有差別,第一次做出來中國煤化工顏色,第二第三次合成出來的較接近標準顏色淡黃色,但也有一點顏色差別,主CNMH沒有達到干凈,里面有不容的雜質,影響產品顏色。在操作技術方面:在做實驗時一定要細心,重結晶后的晶體應在干燥新疆師范大學學報(自然科學版)2014年后測定其熔點,熔點不合格應再一次進行重結晶,以免影響實驗結果。參考文獻1]劉昌孝實用藥物動力學[M].中國醫(yī)藥科技出版社,2003:36-39[2]謝華,馬越明,王天明,葉福媛.桃和承氣湯單味大黃中大黃酸在家兔體內的藥代動力學[J].中藥藥理與臨床,2005:21(2).[3]朱長虹,付管銘,左明達利洛司酮實驗藥代動力研究[]同濟醫(yī)科大學學報,194:23(1):56[4]蔡葵花,鄭文暉,血漿的辛伐他汀分析方法及藥代動力學研究[].分析化學研究報告,1999,27(11),1254-1257.[5]劉英PLC中溶解溶劑對峰形與含量測定的影響[].中國藥品標準,2005,6(3)[6]黃必義,鄧立東RP一 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YEERDA, Nasenbate(Resources and Ecological Research Institute, College of Chemistry Biological SciencesYili normal University, Yining, Xinjiang, 835000, China)Abstract Piperic acid potassium is an important synthetic intermediates for the preparation of pipericacid hexamethylene diamine, plays an important role in determining method for synthesis of PotassiumPicrate feasible in technology, reasonable cost, relatively high yield preparation of piperic acid hexamethylene diamineKey words: Potassium picrate; Synthesis; Orthogonal中國煤化工CNMHG