中國(guó)其科大學(xué)學(xué)報(bào)Journal of China Pharmaceutical University 2008 ,39(4) :379 - 384379●綜述.聚乙二醇化技術(shù)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展田法,姚文兵"(中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,南京20009)摘要:聚乙二醇化技術(shù)又稱為 PEG修飾技術(shù),是目前分子變構(gòu)化學(xué)中最重要的技術(shù)之一。經(jīng)過(guò)近幾十年的發(fā)展，PEG化技術(shù)不僅在蛋白質(zhì)類藥物的開發(fā)中得到普遍的應(yīng)用,而且巳擴(kuò)展到新型藥物載體、控釋制劑等各個(gè)領(lǐng)域。本文從.PEG化蛋白質(zhì)類藥物、PEG化疏水性藥物、PEG化納米共聚物給藥系統(tǒng)以及PEG化脂質(zhì)體等方面對(duì)近年來(lái)PEG化技術(shù)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。關(guān)鍵詞PEG 化;聚乙二醇;化學(xué)修飾;藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中團(tuán)分類號(hào)R914文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào) 1000 - 5048(2008)04 -0379 -06Advances in PEGylation in drug delivery systemsTIAN Hong, YAO Wen-bing"School of life Seience and Technology, China Pharmaceutical Unieriy, Nanjing 210009, ChinaAbstract: PEGylation, s0 called polyethylene glycol mdification or chemical modifcation, is one of the mostimportant technologies in molecular alosteric chemistry. In recent years, PEGylation has not only been applied inthe development of protein pharmaceuticals, but also been expanded to many new fields such as drug carriers andcontrolled-release preparations. The latest investigation and application of PEGylation in drug delivery systemincluding pegylated protein drugs, pegylated copolymeric micelles, pegylated liposomes, etc, were reviewed in thispaper.Key words PEGyaion; plyebhylene glycol; chemical modificatin; drug delivery sytemThis study was suported by the National Naturul Science Founndaion of China (No. 30772679, No. 30672559)聚乙二醇化( PEGylation)又稱為PEG修飾,是學(xué)與生命科學(xué)的相互滲透與交融,給生命科學(xué)的研目前分子變構(gòu)化學(xué)中最重要的技術(shù)之一。PEC化究帶來(lái)了新的突破和重要的發(fā)展。本文就近年來(lái)技術(shù)的研究始于20世紀(jì)70年代, Abuchowski等第PEG化技術(shù)在這方面的應(yīng)用及研究進(jìn)展作一一次將聚乙二醇共價(jià)結(jié)合到蛋白質(zhì)上,以保護(hù)蛋白綜述。質(zhì)免遭破壞，通過(guò)聚乙二醇修飾不僅可以增加蛋白質(zhì)的水溶性,還能減少腎臟的清除,優(yōu)化蛋白質(zhì)的1 PEG 化的蛋白質(zhì)類藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。從此,國(guó)內(nèi)外的研究人員開1990年P(guān)EC化的S-腺苷脫氨酶獲FDA批準(zhǔn)始關(guān)注用高分子化合物對(duì)生物大分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修上市,使PEC化技術(shù)開始真正走向市場(chǎng)。到2008飾,以克服蛋白質(zhì)類藥物在臨床應(yīng)用中的困難。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展, PEG化技術(shù)不僅在蛋白質(zhì)類藥年共有8種PEG化生物技術(shù)藥物獲得FDA批準(zhǔn)上物的開發(fā)中得到普遍的應(yīng)用,而且已擴(kuò)展到新型藥市(見(jiàn)表1) ,還有十幾種藥物處于臨床或臨床前研物載體控釋制劑等各個(gè)領(lǐng)域"。這種高分子化究階段中國(guó)煤化工收稿日期2008-01-16'通訊作者Tel:025 -83271375 E-mail:wbyeTYHCNMHG基金項(xiàng)目國(guó)家 自燃科學(xué)基金資助項(xiàng)目(Na. 30772679 ,Na.30672559)380中國(guó)巢科大學(xué)學(xué)報(bào)Journal of China Phamaceutcal University第39卷表1美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)的PEC化藥物半胱氨酸的蛋白質(zhì)容易形成聚合體,會(huì)給后續(xù)研究商品名有效成分生產(chǎn)公司適應(yīng)證帶來(lái)干擾。PECADA PEG-S-腺 昔脫氨酶Enon和ADA相關(guān)的免疫缺陷最近,倫敦大學(xué)的Brocchini等(4)設(shè)計(jì)出一種針綜合癥ONCASPAR PEG天冬酰胺酶Enzon急性淋巴細(xì)胞性白血病對(duì)二硫鍵的定點(diǎn)PEG修飾劑,使用這種修飾劑的方PEC-IFN PEC-IFNa-2bSchering丙型肝炎法包括兩個(gè)步驟:首先,將蛋白質(zhì)中天然存在的二硫NEULASTA PEG-G-CSFAmgen腫瘤化療 后中性粒細(xì)胞鍵還原成兩個(gè)巰基;然后,用一個(gè)連接有PEG鏈的PEGASYS PEC-IFNa-2a Roche 丙型肝炎三碳橋?qū)蓚€(gè)巰基重新連接起來(lái)(見(jiàn)圖1)。SOMAVERT PEC-生長(zhǎng)激素Pize肢端肥大受體拮抗劑MacugenPEG抗VECF Pize年齡相關(guān)性黃斑變性disufide、抗體MircenPEG促紅細(xì)胞Roche生成素βR-PEGprotein-隨著PEG化技術(shù)的深入發(fā)展,早期直鏈、低相對(duì)分子質(zhì)量、隨機(jī)修飾的PEG化技術(shù)顯現(xiàn)出一定Figure 1 lustrationo o disulide bridging PEGylation with a theecar的局限性,如:產(chǎn)物不均一、修飾后蛋白質(zhì)生物活性bon bridge spanning the oniginal doulide bond降低等。為了克服這些缺點(diǎn),近年來(lái)PEG化技術(shù)這種修飾劑可以對(duì)含有二硫鍵的各種細(xì)胞因呈以下幾種發(fā)展趨勢(shì)。子抗體、酶等天然蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾,而不破壞蛋白1.1 定點(diǎn)PEG化試劑的發(fā)展隨著PEG修飾技術(shù)的發(fā)展, PEG定點(diǎn)修飾已質(zhì)空間結(jié)構(gòu)和生物活性。此外,該研究聚乙二醇化經(jīng)成為主要發(fā)展方向。一個(gè)恰到好處的修飾位點(diǎn),技術(shù)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展還顯示,這種修不僅會(huì)使修飾后蛋白保留大部分原有活性,還會(huì)對(duì)飾過(guò)程中未被修飾的蛋白可以回收重新利用,從而隨后的分離純化工藝等帶來(lái)便利。因此,人們開發(fā)提高修飾產(chǎn)率,使之可以用于大規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程。出許多可以針對(duì)某些氨基酸殘基的側(cè)鏈或末端氨.2 分子生物學(xué)技術(shù)在定點(diǎn)修飾中的應(yīng)用近年來(lái),一種利用非天然氨基酸進(jìn)行定點(diǎn)修飾基進(jìn)行選擇性修飾的定點(diǎn)修飾劑(23。醛基化的mPEG試劑是最常用的定點(diǎn)修飾劑。的技術(shù)也很值得關(guān)注。2002年,美國(guó)Scripps研究其主要原理是蛋白質(zhì)N末端氨基的pKa要小于其中心通過(guò)對(duì)tRNA和氨酰tRNA合成酶的研究,構(gòu).他部位氨基的pKa值,如賴氨酸的g-NH2,在低pH建了一種正交的氨酰tRNA合成酶/tRNA系統(tǒng)。.值溶液中PEG乙醛( PEG-Aldehyde，PEG-ALD)與通過(guò)這套系統(tǒng),非天然氨基酸可以與琥珀終止子N.末端氨基反應(yīng)的機(jī)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于與賴氨酸上的ε(UAG)、稀有密碼子(AGG)等相對(duì)應(yīng),從而被定點(diǎn)引人到蛋白質(zhì)中。這些非天然氨基酸可以帶有炔NH2 ,故可以對(duì)N末端進(jìn)行定點(diǎn)修飾。安進(jìn)公司已基疊氮基等特殊基團(tuán),用于連接多糖生物素及各上市的Neulasta就是利用PEG醛對(duì)G-CSF進(jìn)行N種PEG化試劑,從而達(dá)到高特異性的PEG定點(diǎn)修末端定點(diǎn)修飾的產(chǎn)品。這種修飾反應(yīng)需要精確控飾的目的51。制反應(yīng)條件,因?yàn)镻EG醛對(duì)g-NH2的選擇性雖然本課題組在國(guó)家自然科學(xué)基金的支持下,成功比較低,但還是可能形成- -些副產(chǎn)物。建立了一套可以將對(duì)疊氮苯丙氨酸定點(diǎn)引人到蛋采用馬來(lái)酰亞胺或鹵乙酸活化的PEG試劑可白質(zhì)中的特異性表達(dá)系統(tǒng),利用對(duì)疊氮基團(tuán)和帶有以選擇性的對(duì)半胱氨酸側(cè)鏈的巰基進(jìn)行修飾,這種乙炔基團(tuán)的聚乙二醇修飾劑進(jìn)行反應(yīng),可以使修飾劑在特異性和反應(yīng)效率上都比氨基的隨機(jī)修PEG 高度特異性的定點(diǎn)到蛋白質(zhì)的某- -位點(diǎn)(見(jiàn)飾劑要高,對(duì)沒(méi)有半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)也可以通圖2中國(guó)煤化工氨基酸側(cè)鏈上沒(méi)過(guò)基因工程在蛋白質(zhì)非活性區(qū)域引人半胱氨酸用有可YHC N M H G團(tuán),因此避免了傳于修飾。這種修飾方法存在的主要問(wèn)題是,引人了統(tǒng)定點(diǎn)修飾中的一 些副產(chǎn)物的形成。第4期田法等:聚乙二醇化技術(shù)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展381于水和毒性大限制了其在臨床上的應(yīng)用,通過(guò)PEG化技術(shù)將其制成前藥,可以有效的解決上述-PEG問(wèn)題。因此,現(xiàn)在越來(lái)越多的小分子藥物也逐漸采用PEG修飾技術(shù)，并取得一定進(jìn)展, 如:PEG-紫杉醇、PEC-阿霉素、PEG-阿糖胞苷等"”]。此外由于腫瘤選擇性滯留(EPR)效應(yīng),很多抗腫瘤藥物通過(guò)一PEGPEG修飾,能夠達(dá)到腫瘤組織的被動(dòng)靶向給藥。H與蛋白質(zhì)類藥物不同,在小分子藥物的PEG化研究中,最常用的是可釋型PEG化技術(shù)( releas-Flgure2 Proiein deivtization with PEC through a copper meditedable PEGylation ,rPEG) ,PEG與藥物的連接鍵能夠eycladition reaction在體內(nèi)按一定速度斷裂,釋放出有活性的原形.1.3 酶工程技術(shù)在PEG定點(diǎn)修飾中的應(yīng)用藥物。Neose Technologies公司6)開發(fā)了一種利用糖rPEG與藥物通常以可水解的碳酸酯、氨基甲基轉(zhuǎn)移酶將PEG修飾到蛋白0型糖基化位點(diǎn)的技酸酯或體內(nèi)可降解的多聚氨基酸連接起來(lái)。例如，術(shù)。通過(guò)酶反應(yīng),大腸桿菌中表達(dá)的非糖基化蛋白通過(guò)不同的氨基酸把PEG分子連接在紫杉醇上,中的絲氨酸和蘇氨酸殘基被乙酰半乳糖( GalNAc)可以使PEC化的紫杉醇前藥水溶性明顯提高,且化,與唾液酸相連的PEG通過(guò)唾液酸轉(zhuǎn)移酶與對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的抑制GalINAc殘基相連,從而將PEG定點(diǎn)修飾到蛋作用與紫杉醇相當(dāng)。PEG化的喜樹堿也采取了類白上。似的前體藥物的形式，以不同酯類和甘氨酸作為連/接鏈,PEG化的喜樹堿溶解度增加了近千倍,且由于EPR效應(yīng),其腫瘤組織中的濃度與正常組織中) CaNAc.2 .ST6GalNAc-IST'DP-ST-一 。 ST圓◆PEG的濃度之比較喜樹堿高30倍”。CMP◆PEGEnzon公司開發(fā)了兩個(gè)復(fù)雜的前體藥物系S/T$T統(tǒng)一芐基消除 系統(tǒng)和三甲基內(nèi)酯化系統(tǒng),在正常H2,NH2生理環(huán)境下,這兩種系統(tǒng)先經(jīng)過(guò)酶解,再分別通過(guò)1,6消除反應(yīng)和內(nèi)酯化反應(yīng)釋放出藥物8。通過(guò)Figure 3 IFN~a2b containing natural nouilied 0 gyoylation site(orange) in which s setine (S) or threonine (T) reidue may sere齲調(diào)整連接臂的種類、數(shù)量,能夠獲得不同的釋藥速n cceptoer for selective adition of GalNAc by a polypepide度,實(shí)驗(yàn)證明用芐基消除系統(tǒng)和三甲基內(nèi)酯化系統(tǒng)GalINAc transferase修飾柔紅霉素,抑瘤活性比原型藥物均提高10倍如圖3所示,重組的IFN-a2b中含有一個(gè)天然以上。的未修飾0-糖基化位點(diǎn),其中的絲氨酸或蘇氨酸rPEG與藥物連接的斷裂,主要有4種方式:①殘基可以作為乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶(如GalINAc-水解前藥在 正常體內(nèi)環(huán)境(pH 7.4)下水解;T2)的識(shí)別位點(diǎn)并將其乙酰半乳糖化。與PEG偶②pH依賴性斷裂一前藥在特定 pH值范圍內(nèi)釋聯(lián)的唾液酸通過(guò)唾液酸轉(zhuǎn)移酶(ST6GalNAc-I)就放,如mPEG硫代丙酰胺與阿霉素的馬來(lái)酰亞胺可以與乙酰半乳糖胺殘基相連實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)PEG化。的衍生物反應(yīng)生成腙,并在腫瘤細(xì)胞核內(nèi)和溶酶體利用這種技術(shù)開發(fā)的PEG化促紅細(xì)胞生成素處已內(nèi)的酸性環(huán)境下,發(fā)生水解并釋放出阿霉素;③酶于II期臨床研究階段。解一-很多抗腫瘤藥物 ,利用腫瘤組織中含量較高的酶催化PEG與藥物的連接斷裂,達(dá)到腫瘤靶向2 PEG 化疏水性藥物給藥;中國(guó)煤化工的還原性物質(zhì),雖然PEG初期主要用于修飾蛋白質(zhì)藥物,但如極;YCNMHGPEG與藥物的近來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn):許多疏水性藥物,由于極難溶連接。382中圃巢科大學(xué)學(xué)報(bào)Joumal of China Pharmaceutical University第39卷聚合鏈如:聚氨基酸、聚甲基丙烯酸等。載體材料3 PEC 化納米共聚物給藥系統(tǒng)通過(guò)靜電吸附、氫鍵等弱作用力與藥物結(jié)合,在水粒徑小于1 um的納米微球由于能夠穿過(guò)上皮溶液中形成納米尺寸的膠束。值得注意的是,只有組織,通過(guò)毛細(xì)血管更有效地被吸收,近年來(lái)受到人當(dāng)兩種相反離子的數(shù)目相匹配時(shí),才能形成較為穩(wěn)們的普遍關(guān)注。但納米微球在體內(nèi)會(huì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系定的膠束。這種給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于沒(méi)有使用有統(tǒng)(RES)攝取而清除，因此如何減少RES攝人是研機(jī)溶劑和表面活性劑，能最大限度的保持蛋白質(zhì)類究者關(guān)注的問(wèn)題。最近研究趨勢(shì)之-是對(duì)納米載體藥物的活性,因而受到了廣泛的關(guān)注。進(jìn)行聚乙二醇化。近年來(lái),有大量關(guān)于將PEG作為由于膠束內(nèi)核是由靜電吸附而形成的,這種離親水基團(tuán)引人納米粒載體的研究報(bào)道。子型膠束系統(tǒng)對(duì)電解質(zhì)的濃度非常敏感,因此可通3.1PEG化的兩親型共聚物納米給藥系統(tǒng)過(guò)調(diào)節(jié)體系的離子強(qiáng)度來(lái)控制藥物的釋放行為。兩親型共聚物納米體系是目前研究最多的聚Xiong等[")設(shè)計(jì)了一種pH敏感的PEG化的二元合物納米給藥系統(tǒng)。通常兩親型共聚物包括親水陽(yáng)離子納米系統(tǒng),這種PEG修飾的聚天冬氨酸和性的PEG和親脂性的聚酯鏈段,在水中形成膠束.聚賴氨酸的嵌段共聚物,其釋藥過(guò)程主要依靠電荷后,其親脂部分團(tuán)聚在- -起,形成類似于固體的核間的相互作用而表現(xiàn)出一定的pH依賴性,因而用心，而PEG鏈段則在外圍呈溶于水的液狀。作抗腫瘤的基因轉(zhuǎn)運(yùn)載體時(shí),對(duì)正常細(xì)胞的毒性幾常見(jiàn)的PEG化的兩親性共聚物包括:聚乳酸-乎可以忽略不計(jì)。聚乙二醇(PLA-PEG)、聚乙交酯丙交酯聚乙二醇陽(yáng)離子聚合物DNA的復(fù)合物稱為Polyplex,(PLCA-PEG)、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇( PCL-PEG)、聚戊包括聚醚酰亞胺(PEI)、聚丙烯亞胺樹狀物、聚賴內(nèi)酯~聚乙二醇( PVL-PEG)等。這些兩親性共聚物氨酸、聚精氨酸等;PEI因具有“質(zhì)子海綿效應(yīng)”而形成的納米膠束可包裹各種生物活性藥物，尤其是應(yīng)用最為廣泛。但是PEIDNA復(fù)合物若不經(jīng)任何膠束的疏水核可有效包裹- - 些疏水性藥物,大大拓修飾而直接應(yīng)用體內(nèi)時(shí)會(huì)面臨許多障礙,如:易與.展了其應(yīng)用。Lin 等[9]分別用PLA-PEG、PCL-PEG、血漿蛋白相互作用,易激活補(bǔ)體系統(tǒng)等,PEG修飾PVL-PEG制備了粒徑在150 ~200 nm的膠束,體內(nèi)則有助于解決這些障礙。Vroman 等[2)研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PEC化的幾種納米膠束可以減少藥未經(jīng)PEG修飾的polyplexes靜脈注射后迅速和血物在肝腎的代謝,具有較長(zhǎng)的血漿半衰期。漿蛋白結(jié)合;而經(jīng)PEC修飾則能有效降低這些作近來(lái)還有一些值得關(guān)注的研究發(fā)現(xiàn),一些用,并降低紅細(xì)胞的聚集,延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，PEG修PEG化的納米膠束可以通過(guò)血腦屏障,分布于腦飾還能避免自身聚集,有效降低顆粒大小,有效拮組織,這給一些腦部疾病的治療帶來(lái)了新的希望?？寡鍖?duì)基因轉(zhuǎn)染的抑制。如Lu等[10]報(bào)道將陽(yáng)離子卵清蛋白結(jié)合到PEG末也有研究報(bào)道, PEG修飾后的PEI的轉(zhuǎn)染效率端,制備成納米顆粒包裹腫瘤細(xì)胞凋亡因子有所降低,為了克服這一局限性,目前廣泛采用在(TRAIL)的質(zhì)粒,給荷瘤小鼠靜脈注射24 h后可轉(zhuǎn)染復(fù)合物表面偶聯(lián)相應(yīng)配體來(lái)增加轉(zhuǎn)染復(fù)合物以在腦內(nèi)及腫瘤細(xì)胞中檢出TRAIL的mRNA和蛋和細(xì)胞間作用，以啟動(dòng)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞白的表達(dá)。重復(fù)多次注射后,可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋行為[時(shí)。亡并延緩腫瘤的生長(zhǎng)。3.3 PEG 化對(duì)納米共聚物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的影響盡管兩親型共聚物納米給藥系統(tǒng)具有血液中與一般納米載藥微粒相比,經(jīng)PEC修飾的共循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、微粒尺寸小、穩(wěn)定性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),但由于聚物納米微粒,由于PEG在其表面形成-個(gè)保護(hù)在包裹過(guò)程中使用了有機(jī)溶劑和強(qiáng)力攪拌,蛋白質(zhì)層,可能在以下方面對(duì)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生影響。藥物存在失活的現(xiàn)象,并且膠體體系的載藥量較3.3.1增加藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間,延長(zhǎng)其 血漿半低,還有待于進(jìn)-步的改進(jìn)。衰期_PEG保護(hù)層可降低單核吞噬系統(tǒng)對(duì)納米微3.2 PEG 化的離子型聚合物納米給藥系統(tǒng)粒的中國(guó)煤化工帶留時(shí)間。離子型納米給藥系統(tǒng)所采用的載體材料是完3.3.2!YHCNMH G靶向性Kim全水溶性的,包括PEG鏈和帶陰離子或陽(yáng)離子的等[4.5↓5在對(duì)聚乙二醇-聚十六烷基氰基丙烯酸酯第4期田法等:聚乙二醇化技術(shù)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 系統(tǒng)中的研究進(jìn)展383(PEC-PHDCA)納米微粒的研究中發(fā)現(xiàn)，這種納米且藥效維持時(shí)間較長(zhǎng),可能是由于PEG的引入使共聚物可以通過(guò)血腦屏障分布于腦組織,其作用機(jī)得RES系統(tǒng)對(duì)藥物的吞噬作用減弱,脂質(zhì)體在血制可能是PEG-PHDCA納米微粒和載脂蛋白E結(jié)液中循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)所致。合后由載脂蛋白E受體介導(dǎo)的胞吞作用而引起4.2 PEG 化的免疫脂質(zhì)體的。還有文獻(xiàn)報(bào)道, PEG-PHDCA納米粒在肝中的免疫脂質(zhì)體是在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上,在修飾物或累積比PHDCA納米粒少很多,在肺和骨髓中PEG-脂質(zhì)體表面連接單克隆抗體,賦與其主動(dòng)靶向性,PHDCA共聚物的分布也很少,而在脾中的分布卻從而提高療效。在第二代、第三代的免疫脂質(zhì)體比PHDCA納米微粒多。這種PEG-PHDCA共聚物中,人們通過(guò)PEG將抗體或具有靶向作用的分子在脾中的高累積量有利于脾靶向的活性物質(zhì)的連接到脂質(zhì)體上,這樣既能增加脂質(zhì)體的靶向性,輸送。又可以通過(guò)PEG遮蔽單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的調(diào)理作3.3.3提高主動(dòng)靶向性PEG 化技術(shù)還可以使用,從而更好地發(fā)揮藥效。Yang 等[8]在最近的研藥物只作用于病變部位的靶組織，提高藥物的生物究中報(bào)道,通過(guò)PEG將Hercepin( 商品名:Trastu-利用度,達(dá)到主動(dòng)靶向釋放。如將高特異性的配體zumab)偶聯(lián)到脂質(zhì)體表面,通過(guò)Herceptin對(duì)(如:抗體多糖等)通過(guò)PEC的活性端基連接到納HER2受體的高親和力而形成靶向性，HER2受體米載體的表面而產(chǎn)生高度靶向性。Garinot 等[6)研過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對(duì)Hereptin修飾PEG化的脂究發(fā)現(xiàn),在PEC化的PLGA納米顆粒末端連接質(zhì)體的攝取明顯增加。在對(duì)所包載藥物紫杉醇的RGD序列肽(精氨酰甘氨酰-天冬氨酸),可以形藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)，PEG化的免疫脂質(zhì)體包成對(duì)M細(xì)胞的靶向性,從而提高口服疫苗的轉(zhuǎn)運(yùn)載的紫杉醇的半衰期明顯長(zhǎng)于普通脂質(zhì)體而略低效率。于PEG化的普通脂質(zhì)體。綜上所述,親水性PEG修飾的納米粒的血漿4.3 PEG 化的轉(zhuǎn)基因脂質(zhì)體清除率和RES攝取顯著減小，并且PEG引人會(huì)影脂質(zhì)體DNA復(fù)合物稱為L(zhǎng)ipoplex,轉(zhuǎn)基因脂質(zhì)響納米粒的生物降解行為,調(diào)節(jié)釋藥方式。從藥物體可以分為陽(yáng)性、中性、陰性脂質(zhì)體等,其中以陽(yáng)性活性角度出發(fā)分析,這種由PEG形成微環(huán)境,也將脂質(zhì)體應(yīng)用較多。脂質(zhì)體靜脈注射后會(huì)直接和白有利于多肽和蛋白質(zhì)藥物在儲(chǔ)存和給藥過(guò)程中保蛋白、酶、紅細(xì)胞等反應(yīng)引起脂質(zhì)體破裂,包含物外持其活性。泄,很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞識(shí)別并攝取降解,并引起紅細(xì)胞聚集,所以應(yīng)用受到限制,進(jìn)行PEG化4 PEG 化脂質(zhì)體以后,可以降低紅細(xì)胞聚集。有研究人員采用X4.1 PEG化的隱形脂質(zhì)體衍射技術(shù)研究PEG修飾后脂質(zhì)體,結(jié)果顯示PEG20世紀(jì)80年代末,脂質(zhì)體作為藥物載體的研化的脂質(zhì)體仍為層狀結(jié)構(gòu),相對(duì)分子質(zhì)量2000以究取得了重大突破。在對(duì)傳統(tǒng)的脂質(zhì)體進(jìn)行改進(jìn)上的PEG才能屏蔽脂質(zhì)體表面陽(yáng)性電荷,而長(zhǎng)鏈中,采用PEG修飾取得了很好的效果。近年來(lái)人PEG的導(dǎo)人使得脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定。文獻(xiàn)報(bào)們研究出了含有PEG的隱形脂質(zhì)體和免疫脂質(zhì)道，在陽(yáng)性脂質(zhì)體中引人PEG后,和未經(jīng)過(guò)修飾的體。隱形脂質(zhì)體的組分中含有PEG的二硬脂酸磷脂質(zhì)體相比,體外轉(zhuǎn)染效率不變,質(zhì)粒DNA循環(huán)時(shí)脂酰胺( DSPE)衍生物( PEG-DSPE)。沒(méi)有PEG的間明顯延長(zhǎng)。這些結(jié)果表明PEG修飾后的脂質(zhì)體脂質(zhì)體,血漿蛋白很快黏附于脂質(zhì)體表面,激發(fā)單結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定,能有效抵抗血清蛋白以及凍存等過(guò)核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行清除,使得脂質(zhì)體在程的影響19.20。血液中停留時(shí)間短,藥物的靶向釋放減少。如5結(jié)語(yǔ)PEG-DSPE修飾的紫杉醇脂質(zhì)體,血漿半衰期從普通脂質(zhì)體的5.05 h延長(zhǎng)到15.8 h,在脾、肝等臟器PEG修飾藥物技術(shù)已經(jīng)誕生30多年, PEG修的攝取不足10%”]。而傳統(tǒng)的紫杉醇脂質(zhì)體被飾的中國(guó)煤化工分子藥物、聚合單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬50%以上。一般研究認(rèn)物、脂| YHC N M H G質(zhì)量也從幾千擴(kuò)為,PEG化的脂質(zhì)體其突釋現(xiàn)象較普通脂質(zhì)體小展到幾萬(wàn)乃至 更高;與藥物的連接方式也不再局限384中國(guó)巢科大學(xué)學(xué)報(bào)Joumal of China Pharmaceutical University第39卷于永久性連接,而出現(xiàn)了可釋放性連接;PEG的活[10] Lu w. Sun Q, Wan J,et al. Cationie albunin conjugted peg-化方法也日益多樣;PEG結(jié)構(gòu)也從直鏈擴(kuò)展到支ylated nanoparticle alow gene delivery into brain tumors via intravenous administration[J]. Cancer Res ,2006 ,66(24):11 878鏈、樹形等;修飾方式也逐漸從隨機(jī)修飾逐漸向定-11887.向、定量修飾方向發(fā)展。[11] Xiong MP, Bee Y, Fukushima s, e al. pH-Reponsive multi-8個(gè)PEG化藥物在美國(guó)的上市充分證明了PEGylated dual cationic nanoparticles enable charge modulationsPEG修飾技術(shù)的重要性和實(shí)用性。隨著PEG修飾for Sate gene deivery[J]. ChemMedChem ,2007 ,2(9);1 321 -技術(shù)的不斷發(fā)展,還會(huì)有更多的PEG修飾藥物進(jìn)[12] Voman B, Ferein I, Jerome C,et al. PEGylated quatemized人市場(chǎng)。copolymer/ DNA complexes for gene delivery[J]. Int J Pharm,參考文獻(xiàn)2007 ,344(1-2):88 -95.[13] Kim WJ,ockman JW ,Lee M,en al. Soluble FI-I gene delivery[1]、Veronese FM, Pasut C, PEGylation, sccessful approach to drugusing PEI-g-PEC-RCD conjugate for anti-angjogenesis[J]. Jdelivery[J]. 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