中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(5)，323●羅通定的合成霍立，甘永軍，沈毅，周輝，李勤耕*(重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016)摘要:鹽酸小檗堿在對(duì)甲苯磺酸作用下得到去亞甲基小檗堿鹽酸鹽，再經(jīng)0-甲基化、還原生成消旋四氫巴馬汀，最后經(jīng).(+)- 二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸拆分得到羅通定，總收率約25%。關(guān)鍵詞:羅通定;鎮(zhèn)痛藥;合成中圖分類號(hào): R971*3文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255(2012)05-0323-03Synthesis of RotundineHUO Li, GAN Yongjun, SHEN Yi, ZHOU Hui, LI Qingeng*(Chongqing Medical Universit, Chongqing 400016)ABSTRACT: Rotundine was synthesized from berberine hydrochloride by reaction in the presence ofp-toluenesulfonic acid to give demethyleneberberine hydrochloride, which was subjected to 0-methylation and reductionfollowed by resolution with (+)-DTTA with an overall yield about 25%.Key Words: rotundine; analgesic drug; synthesis羅通定[(-)-四氫巴馬汀，rotundine, 1], 化文獻(xiàn)[3.1]報(bào)道了1的化學(xué)合成，但均需在低溫學(xué)名為2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氫-6H-二(-78 C)反應(yīng)，中間體需經(jīng)柱色譜純化，不適合放苯并[a,g] 喹嗪，1985 年首次在中國(guó)上市，臨床用大生產(chǎn)。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)(s.10],以如下路線制作鎮(zhèn)痛藥”。中國(guó)藥典2010年版已收載。得1:用價(jià)廉的鹽酸小檗堿(2)為原料，脫亞甲基1可從華千金藤、圓葉千金藤的塊根等中提取,生成去亞甲基小檗堿鹽酸鹽(3)，3與硫酸二甲酯不同產(chǎn)地植物中1含量約0.01%~5.7% [2]。但由.經(jīng)烷基化反應(yīng)生成巴馬汀(4)，4經(jīng)硼氫化鈉還原于過(guò)度砍伐，植物資源已嚴(yán)重缺乏。生成消旋四氫巴馬汀(5)，最后拆分得1，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。收穗日期: 201202-20制備3時(shí)，文獻(xiàn)[s]以小檗堿為原料、乙酸為作者簡(jiǎn)介:瞿立(1976-), 男，碩士研究生，專業(yè)方向:藥物合溶劑，在濃鹽酸作用下于110 C反應(yīng)10h得3;本Tel; 019023318222 023-67886982研究改以2為原料、二甲苯為溶劑，在對(duì)甲苯磺酸E-mail: huoli003@yahoo.com.cn通信聯(lián)系人:李勤耕(1954-),男，教授，博士生導(dǎo)師，從事藥物作用下于70 C反應(yīng)0.5 h即可得3.制備5時(shí)，文合成研究。獻(xiàn)6]用4在98~ 100 C條件下經(jīng)鋅粉/硫酸還原el; 013908387568E mail: liqingcag@cqmu.du.cn5h制得，收率43%;本研究改以4在常溫經(jīng)硼氫[5] 楊利民.一種高純度的米諾膦酸及其制備方法:中國(guó)，nitiles, amides, and carboxylic acid derivatives of imidazo-101531681 [P]. 2009-09-16.[1,2-]pridine [].J Med Chem, 1969, 12(1): 12-126.6] Akibiko N, Takayuki D, Isao K. Production of 4-bromo-8] Sorbera LA, Castancr J, Leeson PA. Minodronic acid [J].actoactic ester compound: JP, 2003006064 [P]. 200-12-050中國(guó)煤化工[7] Aimirante L, Mugnaini A, Rugarli P, et al. Derivaives of9]YHC N M H Goeyelic bisphosphoricimidazole. II . Synthesis and pharmacological activities ofacid derivatives: EP, 354806 [P]. 1990-02-14.，324●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(S)化鈉還原1 h,收率77%。制備1時(shí)，文獻(xiàn)門用甲劑、二氯甲烷作溶劑，于2~8 C拆分后經(jīng)堿處醇做溶劑、(-)- 二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸為拆分劑，理、氯仿提取及乙醇重結(jié)晶得到1,收率40%，[a]p粗品經(jīng)苯和甲醇重結(jié)晶后經(jīng)堿處理，再用氯仿提取-298.5 (c 0.8,乙醇),符合中國(guó)藥典2010年版規(guī)定。得到，[a]p -289.2(c 0.8,乙醇)。文獻(xiàn)1891 用<+)-副產(chǎn) 物(+)-四氫巴馬汀(6) 可按文獻(xiàn)[10] 方法回收。二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸折分四氫小檗堿得到(-).改進(jìn)后的工藝總收率約25%，適于放大生產(chǎn)。1的四氫小檗堿?？紤]到(-)-四氫小檗堿與1結(jié)構(gòu)類合成路線見圖1.似，本研究以(+)-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸作折分)H_0CH，硫酸二甲酯AOCH,對(duì)甲苯磺酸，碳酸鉀H,CO70CH,CO-OCH,3QCH;QCHQCR0CH,yocH硼氫化鈉二氧甲烷(+) 二對(duì)中基苯甲酰酒石酸H,CoH2COOCE，ocH,OCH圖11的合成路線實(shí)驗(yàn)部分二甲酯(160 ml, 1.69 mol),于40 C反應(yīng)2h,冷去亞甲基小檗堿鹽酸鹽(3)卻后過(guò)濾，濾液中加入異丙醚(600 ml)，靜置，過(guò)將對(duì)甲苯磺酸(600 g, 3.48 mol)與2(200 g,濾，濾餅用異丙醚洗滌,干燥后得黃色固體4(136 g,0.49 mol)置5L三頸瓶中，加入二甲苯(1.2 L),87%), mp202 C (文獻(xiàn)“1: 203~ 205 C)。加熱至70 C反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，加入ESI-MS (m/z): 352[M-C1]*; 'H NMR (DMSO-d) 8:1 mol/L鹽酸(400 ml)，分液，水層中加入水(2 L),3.22(t, J=4.4 Hz, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, 0CH), 3.94(s,析出黃色沉淀。靜置后過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干3H, 0CH}), 4.07 (s, 3H, 0CH) ,4.10(s, 3H, 0CH),燥后得黃色固體3(167 g, 95%), mp222 C (文4.95(t,J=4.4 Hz, 2H, CH,), 7.10(s, 1H, Ar-H), 7.71(s,獻(xiàn)" 220~ 222 C)。ESI-MS (m/z): 324[M CI]:1H, Ar-H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar-H), 8.21 (d,'H NMR (DMSO-d)8: 3.11 ~ 3.34(m, 2H, CH)，J=7.2 Hz, 1H, Ar-H), 9.02(s, 1H, Ar-H), 9.88(s, 1H,4.06(s, 3H, 0CH;), 4.08(s, 3H, 0CH}), 4.88~ Ar-H)。4.90(m, 2H, CH2), 6.83(s, 1H, Ar-H), 7.52(s, 1H,四氫巴馬汀(5)Ar-H), 8.04(d, J=7.2 Hz, 1H, Ar-H), 8.17(d,J= .將4(120g, 0.31 mol)置2L三頸瓶中，加入甲7.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.75 (s, 1H, Ar-H), 9.34(s, 1H, Ar-醇(800 mI)和硼氫化鈉(12g, 0.32 mol)，于40 COH), 9.83 (s, 1H, Ar-H), 10.12(s, 1H, Ar-OH)。反應(yīng)1 h。加入水(600 ml)，過(guò)濾，濾餅用50%甲巴馬汀(4)醇洗滌。干慢后得白色固體5(84g, 77%)，mp將3(160g, 0.44 mol)置2L三頸瓶中，加入149,fYH中國(guó)煤化工148 ~ 149C).甲醇(640 ml)、碳酸鉀(160g, 1.16 mol)和硫酸ESL-NcNMHGMR(DMSO-d)8:.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(5)●325●2.45 ~ 2.63(m, 2H, CH2), 2.93(t, J=9.2 Hz, 1H,加甲醇(900 ml),溶解后加乙酸鉀(30g, 0.33 mol), .CH2), 3.10(t, J=5.6 Hz, 1H, CH), 3.32 ~ 3.45 (m,加熱至回流，緩慢滴加碘(30g, 0.12 mol)的甲醇4H, CH2), 3.72(s, 3H, 0CH;), 3.73(s, 3H, OCH,),(1 [)溶液。繼續(xù)回流6h后冷卻，過(guò)濾，濾餅用3.75(s, 3H, 0CH,) , 3.78(s, 3H, 0CH,), 4.06(d,甲醇洗滌， 干燥后得橙色固體碘化巴馬汀(37.6 g,=12.8 Hz, 1H, CH), 6.68(s, 1H, Ar-H), 6.87(s, 1H,93%), mp237C (文獻(xiàn)[°0:收率95%，mp237 ~Ar-H), 6.89(s, 2H, Ar-H).238 C)。羅通定(1)將5(90g, 0.25 mol)置3L燒瓶中,加入(+)-參考文獻(xiàn): .二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸(50 g, 0.13 mol)和二氯甲[1] 徐婷，曹惠明，金昔陸.延胡索乙素臨床應(yīng)用的研究進(jìn)烷(1.8L),于2~8C靜置2h。抽濾。濾液用5%展[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2000, 14(4): 60-63.碳酸鈉溶液1 L洗滌，減壓蒸除溶劑，得白色固體2] 阮德婚，張雪梅，趙春景，等.千金滕屬植物生物堿的高效液相色譜定量分析[J]. 云南植物研究, 1991, 13(2):648 g,可回收利用。濾餅[取少量測(cè)得mp151 C,225-230.[a]p-63.4(c1.2,乙醇);文獻(xiàn)": mp 154C, [a]p3] Matulenko MA, Meyers AI. Total synthesis of (-) -etrar-77.8(c 1.2, 乙醇)]加至5%碳酸鈉溶液(約1 L)hydropalmatine via chiral formamidine carbanions:中，用氯仿(1.8 L)萃取。水層中加入2 mol/L鹽unexpected behavior with certain ortho -substituted酸(約700 ml)調(diào)至pH 1~3,析出白色固體，過(guò)electrophiles [].J] 0rg Chem, 1996, 61 (2): S73-580.濾，用水洗滌，烘干后得到拆分劑46 g。氯仿層經(jīng)4] Boudou M, Eoders D. Asymmetric synthesis of tra-無(wú)水碳酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸干，剩余淡黃hydropalmatine via tanderm 1,2-addition/cyclization [J].J色固體加至乙醇(900 ml)中，加熱溶解，再加入水Org Chem, 2005, 70(23): 9486-9494.(900ml)，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅用50%乙醇洗滌,5] 金偉平，巴馬汀的制備方法:中國(guó), 10999522 [P].干燥后得白色片狀晶體1(36 g, 40% ),mp 143.7 C,2007-07-18.[a]。-298.5"(c 0.8,乙醇)[文獻(xiàn)”: mp 140 C,[6] 袁曉，鄧年勇.侯高生, 等.由藥根堿合成四氫巴馬丁的研究[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā), 1992, 4(4): 1-2.[a]p -289.2(c 0.8,乙醇)]。純度99.2% [HPLC歸7] DS Bhakuni, Jain s, Gupa s. Biosyntbesis of (+), (-)- and一化法: 色譜柱 VP-ODS C1g 柱(4.6 mmx 150 mm,(+)-tetrahydropalmatines []. 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