中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(9)841 ●2化學藥物與合成技術法匹拉韋的合成張濤'，孔令金'，李宗濤'，袁洪雨，徐文方2*(1.山東齊都藥業(yè)有限公司，山東臨淄255400: 2. 山東大學藥學院，山東濟南250012)摘要: 3-氨基吡嗪-2-甲酸經酯化、NBS溴代、重氮化及胺化得6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，再經三氯氧磷氯代、氟化鉀氟代及水解制得抗病毒藥法匹拉韋，總收率約22%。關鍵詞:法匹拉韋:抗病毒藥;合成中圖分類號: R978.7文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013)09-0841-03Synthesis of FavipiravirZHANG Tao', KONG Lingin', LI Zongtao', YUAN Hongyu', XU Wenfang2*(1. Shandong Qidu Pharmceutical Co.. Lld, Linzi 255400; 2. School of Pharmacy. Shandong Universiy, Jinan 250012)ABSTRACT: Favipiravir was synthesized from 3- amino-2- pyrazinecarboxylic acid by esterification, brominationwith NBS, diazotization and amination to give 6-bromo- 3-hydroxypyrazine 2-carboxamide, which was subjected tochlorination with POCl3, fluorination with KF, and hydrolysis with an overall yield of about 22%.Key Word: favipiravir; antivirl agent; synthesis法匹拉韋(favipiravir, 1)， 化學名為6-氟-3-聯萘比較昂貴，且最后-步反應難以控制，收率僅羥基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化工制藥公司開有4.3%，不利于工業(yè)化生產。發(fā)的新型RNA聚合酶抑制劑，2011 年3月在日本本研究綜合參考相關文獻[6-10],以3-氨基吡完成II期臨床試驗，并提交上市申請，臨床可用于嗪-2-甲酸(2)為原料，經酯化、NBS溴代制得4,治療流感[14)。4經重氮化水解、氨水胺化得6-溴-3-羥基吡嗪-2-文獻'5]用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(4)甲酰胺(6), 6再經三氯氧磷氯代、氟化鉀氟代及經重氮化醇解、鈀催化下氨基取代及酰胺化反應水解得到1,總收率為21.8%。1的合成路線見圖2。制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，再經重氮實驗部分化氟取代，然后在三甲基氯硅烷和殠化鈉作用下3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(3)去甲基化制得1(圖1)，總收率僅0.44%.方法向3 L反應瓶中加入2(購自江陰凱諾醫(yī)藥技術中氨基取代所用催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀有限公司，純度97.6%，50.0 g，0.36 mol)和甲醇[Pd2(dba);]和(S)-(-)-2,2"-雙(二苯膦基)-1,1'-(2 L)，冰水浴條件下緩慢滴加濃硫酸(70 ml)，滴畢常溫反應48 h, TLC顯示反應完全后，減壓蒸除收稿日期: 2013-0417一半體積的甲醇，剩余物中加入水(2 L),加碳酸作作者簡介:張濤(1980-)， 男，碩士，工程師，從事藥物合成工氫鈉(約200g, 2.38 mol)調至弱堿性,抽濾，得Tel: 0531-58673025棕色固體3(51.1 g，92.9%)， mp 172.1 ~ 172.8 CE-mail: zhangtao226@163. com通信聯系人:徐文方(1952-),男,教授，博士生導師，從事小分(文獻'0!收率80%,mp172~ 173 C )。MS (mlz):子藥物設計與合成。154[M+H]中國煤化工MHz)δ: 4.00(s,Tel: 0531-88382264E-mail: xuwenf@sdu.edu.cn3H, CH), 8TYHCNMHG,lH,吡嗪H)。.，842●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(9)CH3H2SO4, NaNO23m Nto CH3THCH;OHNH2Pd2(dba)3()-(- )2,2-雙(二苯膦基)-1,1.聯蔡9NH3 H2OH2N NNaNFNNalNH氟化氫吡啶o-CH3TMSCI~oF1圖11 的文獻合成路線OH H2SO4,CH3.NaNO2, H2SO4Br ,N_ 人。 ,CH3氨水.CHzOHCHzCN^NH2~OH25CNy CNFNyCN CHzCOONa r r Ny CN H2SO4 F ,NNH2 POCI3KFOHDIPEA~cDMSOH2O~o678圖21 的本文合成路線6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(4)5(41.9g, 92.1%), mp119.1 ~ 119.9C (文獻8向250 ml反應瓶中加入3(45.1 g, 0.30 mol)、收率68%，mp 120.5~ 121.5 C)。MS (m/z2): 233乙腈(150 ml)和N-溴代丁二酰亞胺(NBS, 40.0 g,[M+H]*; 'H NMR (CDCI3, 600 MHz)δ: 4.09(s, 3H,0.30 mol)，常溫反應12 h, TLC顯示反應完全后加CH,), 8.53(s, 1H,吡嗪H)。入水(500 m1)，用乙酸乙酯(300 mlx3)萃取，合6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺(6)并有機相，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓向500 ml反應瓶中加入5(40.0g，0.17 mol)蒸除溶劑，得橙紅色固體4(58.3 g，85.3%)，mp和30%氨水(400 m1)，常溫反應12 h, TLC顯示173.9~ 174.3 C ( 文獻7]:收率92%，mp 175.3 ~反應完全后減壓濃縮，剩余物中加入水(500 m1)，175.9 C )。MS(m/z): 232[M+H]; 'H NMR (CDCI,用乙酸乙酯(300 m1x3)萃取，合并有機相，經無600 MHz) 8: 3.98 (s, 3H, CH3), 8.30(s, 1H,吡嗪H)。水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得紅6-溴-3-羥基吡嗪-2-甲酸甲酯(5)色固體6(35.5 g，94.8%)(文獻S!: 88.6%), mp向500 ml反應瓶中加入4(45.0 g, 0.20 mol)155.6 ~ 156.9 C。MS (mlz2): 218[M+H]*; 'H NMR和濃硫酸(30 ml)，-5 C加入亞硝酸鈉(27.1 g,(CDCI, 600 MHz)δ: 5.99(s, 1H, NH2), 7.61(s, 1H,0.39 mol)，室溫反應0.5 h,將反應液緩慢滴加到NH2), 8.52(s, 1H,吡嗪H), 12.47(s, 1H, OH)。冰水(300ml1) 中，TLC顯示1 h后反應完全。用乙3,6-二氯-2-氰基吡嗪(7)酸乙酯(300 mlx3)萃取，合并有機相，經無水硫.向250 ml反應瓶中加入6(30.5 g, 0.14 mol)酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得橙色固體和三氯氧磷中國煤化工55 h, 加入N,N-MHCNMH G.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(9)●843●二異丙基乙胺(200 ml)，升溫至80 C反應1h,再323 nm;柱溫30 C;流速1 m/min]。MS (m/z):升溫至110 C反應4 h, TLC顯示反應完全后，緩158 [M+H]; 'H NMR (DMSO-d, 600 MHz)δ: 8.52(s,慢加入到冰水(500 ml)中，用乙酸乙酯(300 mlx3)2H, NH2), 8.77(s, 1H,吡嗪H), 13.43(s, 1H, OH);萃取，合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾'H NMR (CDCI,, 600 MHz) 8: 5.99(s, 1H, NH2),液減壓蒸除溶劑，剩余物經硅膠柱色譜分離[洗脫7.44(s, 1H, NH2), 8.30(d, J=6.0 Hz, 1H,吡嗪H),劑:石油醚-乙酸乙酯(10 : 1)]，得淡黃色固體12.35(s, 1H, 0H); 1F NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 8:7(18.6g, 76.7%)， mp87.5~88.1 C (文獻[9:-91.58(s, 1F)。收率60%，mp 89.7~ 89.8 C)。'H NMR (CDCI3,300 MHz) 8: 8.61(s, 1H,吡嗪H)。參考文獻:3,6-二氟-2-氰基吡嗪(8)1] Furuta Y, Takahashi K, Fukuda Y, et al. In vitro and in vivo向100 ml反應瓶中加入7(18.02 g, 0.11 mol)、activities of anti-influenza virus compound T-705 [J].Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46 (4): 977-981.二甲亞砜(40 m1)、氟化鉀(35.0g，0.60 mol)和溴化四丁銨(13.8g, 0.04 mol)，55 C反應3 h, TLC2] Kiso M, Takahashi K, Sakai-Tagawa Y, et al.T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 influenza顯示反應完全后，將反應液加到水(200m) 中，用A viruses [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(2):乙酸乙酯(100 mIx3)萃取，合并有機相，經無水882-887.硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物3] Gowen BB, Wong MH, Jung KH, et al. In vilro and in經硅膠柱色譜分離( 洗脫劑同上)，得淡黃色固體vivo activities of T-705 against arenavirus and bunyavirus8(9.3 g, 63.6%)， mp 55.2~55.5 C (文獻[9]:infections [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51(9):3168-3176.收率65%，mp 57.5~ 57.6 C)。H NMR (CDCI,[4] Julander JG, Shafer K, Smee DF, et al. Activity of T-705 in a600 MHz) 8: 8.35 (dd, J=9.0 Hz, 1H,吡嗪H)。hamster model of yellow fever virus infection in comparison6-氟-3-羥基-2-氰基吡嗪(9)with that of a chemically related compound, T-1106 [J].向250 ml反應瓶中加入8(9.0 g, 0.06 mol)、Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(1): 202 209.水(80 ml)、二唔烷(80 ml)和乙酸鈉(18.0 g)。5] Furuta Y. Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives55 C反應7 h, TLC顯示反應完全后，將反應液加or salts thereof and antiviral agents containing both: WO,到水(200ml) 中，加3 mol/L鹽酸(約20ml)調至00/10569 [P]. 2003-03-02.pH2.5，用乙酸乙酯(100 mlx3)萃取，合并有機相，6] Forns P, Esteve C, Taboada L, et al. Pyrazine-based Sykkinase inhibitors [J]. Bioorg Med Chem. Lelt, 2012, 22(8):用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得2784-2788.淡黃色油狀物9(8.3g)，直接用于下步反應。7] Charrier JD, Durant SJ, Golec JM, et al. Discovery of potent法匹拉韋(1)and selective inhibitors of ataxia telangiectasia mutated and向250ml反應瓶中加入如.上所得9(8.0g,Rad3 related (ATR) protein kinase as potential anticancer0.06 mol)和濃硫酸(20 ml)，50 °C反應4h,緩慢滴agents [J]. J Med Chem, 2011, 54(7): 2320-2330.加到冰水(80 ml)中，攪拌1 h。用乙酸乙酯(100x8] Caldwell JI, Villard N, Collis I. Design and synthesis of3 ml)萃取,合并有機相,以無水硫酸鈉干燥后過濾，2(1H) -pyrazinones as inhibitors of protein kinases [J].Tetrahedron, 2012, 68 (2012): 9713-9728.濾液減壓蒸除溶劑，剩余物經硅膠柱色譜分離[洗脫劑:二氯甲烷-甲醇-乙酸(50 : 10 : 1)]，得9] Beldar SV, Jordis U. Synthetic studies towards the antiviralpyrazine derivative T-705 [C]// 13th Intemational Electronic淡黃色固體1(6.2g,以8計收率64.1%)(文獻[10!Conference on Synthetic Organic Chemistry, 2009.92.3% ), mp 178.9~ 180.1 C。純度98.8% [HPLC[10] Tamio H Metherd for nrndurina dirhloropyrazine derivative:歸一化法:色譜柱Inertsil Cis柱(4.6 mmx250 mm,中國煤化工.5 μm); 流動相甲醇-水(18 : 82); 檢測波長TYHCNMHG.