1342CHINA TROPICAL MEDICINE5N,.6 September2005中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)200年第5卷第6期[研究進(jìn)展]時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展Advance in the research of time pharmaceutical dynamics. WANG He-fang, HUANG Chun-xin.(HainanProvinicial People's Hospital, Haikou 570311, Hainan, P. R. China)王和芳,黃春新摘要:時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)是指不同時(shí)間給藥可能產(chǎn)生藥物不同的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程,導(dǎo)致藥物體內(nèi)過(guò)程及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等存在著晝夜節(jié)律差異。本文綜述了近年對(duì)體內(nèi)過(guò)程藥物濃度-時(shí)間相關(guān)性得出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異產(chǎn)生的機(jī)制、時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究方法及在藥劑型設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展。關(guān)健詞:時(shí)辰;藥代動(dòng)力學(xué);研究中圈分類號(hào):R969.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1009-9727(2005)06-1342-0節(jié)律活動(dòng)是生命的基本特征之一,生物的生命活動(dòng)受晝夜者,19:00時(shí)給藥較7:00時(shí)給藥吸收率可增加一倍;服用茶堿節(jié)律的影響。研究證明,人體許多生理功能存在明顯的晝夜節(jié)以清晨1:00時(shí)吸收率最大,但以7:00時(shí)服用血藥濃度值最律( Circadianrhythm),機(jī)體組織活動(dòng)的每日節(jié)律性而導(dǎo)致藥物藥高6。代動(dòng)學(xué)發(fā)生改變,這種改變與藥物治療有密切關(guān)系。動(dòng)物實(shí)某些心血管藥物如普奈洛爾,速釋型單硝酸異山梨酯和速驗(yàn)證明,在晝夜不同時(shí)間分別給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同劑量的藥物,其釋型硝苯地平,其峰濃度和對(duì)血壓、心率的峰效應(yīng)不相吻合,表藥效藥代動(dòng)力學(xué)、毒性均具有明顯差異。不同時(shí)間服藥可能明至少在心血管藥物,時(shí)辰物代動(dòng)力學(xué)不是其血壓、心率效應(yīng)產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程,導(dǎo)致藥物體內(nèi)過(guò)程及晝夜時(shí)相依賴性的主耍原因。速釋單硝酸異山梨酯早晨給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等存在著晝夜節(jié)律差異13)。時(shí)辰藥代動(dòng)力時(shí),所致體位性低血壓最明顯早晨給藥其峰值時(shí)間顯著短于學(xué)是指在自然晝夜實(shí)驗(yàn)條件下,在一天的不同時(shí)間給予藥物,傍晚給藥。納多洛爾9:00口服后的達(dá)峰濃度是20:00時(shí)的2研究藥物濃度-時(shí)間相關(guān)性得出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(4。近年來(lái)倍(18893g/ml)(7)。測(cè)得口服舒馬坦傍晚服用的生物利用度時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究中,涉及的藥物有激素類、抗哮喘藥物抗約比清晨降低30%。普萘洛爾于男性試驗(yàn)者口服,140時(shí)生素、抗癌藥抗心絞痛藥、抗高血壓藥(B受體阻斷藥、鈣通道服用血藥濃度值最低拮抗劑、有機(jī)硝酸鹽、血管緊強(qiáng)素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)治疔胃腸病除口服外,肌注、透皮眼部用藥其吸收也受到晝夜節(jié)律的的藥物、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑鴉片制劑以及治療精神病影響。哌替啶在6:00-10:00時(shí)肌注較18:30~23:00時(shí)的吸的藥物等3)。收速率高35倍在臨床實(shí)際中,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的節(jié)律性1.2藥物分布的時(shí)辰差異藥物分布受多種因素影響,主要等時(shí)間因素來(lái)確定最佳的給藥時(shí)間和劑量,以提高療效和減少由血漿及組織蛋白的結(jié)合率以及藥物穿過(guò)細(xì)胞膜的分配系數(shù)毒性?，F(xiàn)對(duì)時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)的機(jī)制數(shù)據(jù)處理模型以及它在劑決定。藥物被吸收進(jìn)入體內(nèi)后要與血漿蛋白結(jié)合形成復(fù)合物型設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用等方面的情況作一綜述而暫時(shí)失去活性,只有當(dāng)藥物與血漿蛋白解離成為游離型才能時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)的機(jī)制發(fā)揮藥理作用。影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的因素有溫度、pH藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程受人體生理功能值、藥物的理化性質(zhì)以及血漿蛋白的濃度晝夜節(jié)律變化的影響。般健康成人血漿蛋白水平有較大幅度的晝夜節(jié)律改變11藥物吸收的時(shí)辰差異藥物的吸收機(jī)制包括被動(dòng)擴(kuò)散、其峰值在16:00時(shí)而谷值在4:00時(shí),而老年人稍有不同峰值主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、飽飲。被動(dòng)擴(kuò)散是其中最重要的一種方式?？诜o大約在8:0,谷值仍在4:00時(shí),峰谷濃度可相差20%。對(duì)于那藥后,藥物吸收受藥物理化性質(zhì)、生物膜面積與結(jié)構(gòu)、胃排空、些具高結(jié)合率(>80%),而表觀分布容積小的藥物,血漿蛋白pH值、胃的蠕動(dòng)以及胃腸道血流量的影響。胃酸分泌、胃液結(jié)合率(PB)的晝夜節(jié)律變化將明顯影響其治療效果,具有顯著pH值、胃腸蠕動(dòng)強(qiáng)度、胃排空時(shí)間以及胃腸血流量均呈晝夜節(jié)臨床意義律性,從而導(dǎo)致一些藥物吸收的時(shí)辰差異。研究表明,人體對(duì)些酸性藥物如磺胺二甲基嘧啶、環(huán)己巴比等,在夜間與多數(shù)脂溶性藥物(如吲哚美辛、保泰松、呋喃苯胺酸等),一般清血漿蛋白結(jié)合率低,分布容積則明顯提高,而堿性藥物似乎規(guī)晨吸收比傍晚為佳。研究還表明健康人7:00時(shí)口服吲哚美辛律性更強(qiáng)。在人體內(nèi)2:00-6:00時(shí)血漿游離苯妥英鈉或丙戊比19:00時(shí)服藥血濃度值要高得多,為使病人易于耐受,又考酸含量最高,而血漿中游離型地西泮最低濃度則在早晨出慮機(jī)體對(duì)吲哚美辛感受性晚間稍差,所以每日總量不宜分幾次現(xiàn)。中國(guó)煤化工律性,最高值在下午最平均給予,晚間宜酌情增加用量。B-甲基地高辛在10:00時(shí)低值CNMHG原因是血漿蛋白的量在口服,血濃度上升較慢,峰值較低,但可達(dá)最高生物利用度,如不同的時(shí)同存在差開(kāi)。里丁約初可血漿蛋白親和力對(duì)這種15:00-16:00時(shí)給藥,血藥濃度峰值可達(dá)最高。服用鐵劑的患差異的影響,目前還未見(jiàn)報(bào)道。研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的時(shí)作屴數(shù)據(jù)省人民醫(yī)院藥學(xué)部,海南?？?7031中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)2005年第5卷第6期 CHINA TROPICAL MEDICINE Vo,5No,6 September20051343性變化,只有對(duì)高結(jié)合率藥物(結(jié)合率在80%以上)才縣有齒動(dòng)物在晚上腎排泄率較高。重要的現(xiàn)實(shí)意義6。藥物的理化性質(zhì)也是影響腎排泄的重要因素。例如親水1.3藥物代謝的時(shí)辰差異藥物在肝中的代謝取決于肝內(nèi)藥性藥物主要由原型經(jīng)腎臟排泄,這些藥物腎排泄的變化由腎功物代謝酶的活性和肝臟的血流量,一些消除速率高的藥物(如能的晝夜變化而引起,所以親水性藥物(如素他洛爾、阿替洛利多卡因、普萘洛爾)的代謝主要與肝血流量有關(guān),肝血流量的爾)的腎排泄在生物活動(dòng)期較快,而大鼠夜晚腎排泄較快。腎晝夜變化引起肝灌注的改變,從而使藥物清除存在時(shí)間差異;排泄在一定程度上也依賴于藥物的離子化,受尿液pH值時(shí)間另一些消除速率較低的藥物其生物轉(zhuǎn)化則主要依賴于肝內(nèi)藥性變化的影響,如苯丙胺為堿性藥物,在夜間或早晨尿液pH物代謝酶活性。值低(即偏酸性)的時(shí)候其尿排泄率高,而白天因尿pH值高肝血流量晝夜變化導(dǎo)致藥物清除率的時(shí)間性差異。健康其排泄率低。酸性化合物則相反,如磺胺異丙嗪(pK=5.5)的受試者仰臥位肝血流量呈晝夜節(jié)律性,8:00時(shí)肝血流量最高。t在白天為13h,夜間為35.0he早晨胃腸道血流量高于傍晚,這可解釋親脂性藥物早晨與傍晚2時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究的新模型給藥相比,Cn較高和/或t較短。咪達(dá)唑侖屬苯并二氮蘋類Aronson等人建立了一種含余弦時(shí)間變量參數(shù)的藥代動(dòng)力藥物,人體的血漿清除率早晨較髙。硝苯地平18:00時(shí)給藥學(xué)模型來(lái)評(píng)價(jià)非甾體抗炎藥的時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué),結(jié)果發(fā)現(xiàn)其節(jié)后,家兔血中藥時(shí)曲線下面積( Area under concentration-time律差異主要是由吸收的時(shí)辰差異引起。最近c(diǎn)ns等提出curve,AUC)值最小,因家兔肝血流量此時(shí)最大,硝苯地平口服了一種新的分析方法,即將離散事件(食物)同非參數(shù)函數(shù)后代謝快( spline函數(shù))結(jié)合來(lái)定量研究晝夜節(jié)律和食物對(duì)尼古丁清除率動(dòng)物研究已證實(shí)肝、腎、腦中的許多代謝酶其活性存在晝的影響,他們將清除率(CL)作為時(shí)間的函數(shù)[CL(t)],劃分為3夜節(jié)律變化,與藥物反應(yīng)方面的差異有關(guān)。李德淳等0測(cè)定部分:基線值(1)晝夜變異、食物影響。肝微粒體藥物代謝酶:細(xì)胞色素P-450總量、 NADPH-細(xì)胞CL(t)=[0,+circadian(o)J[1+ meal(t)]色素C還原酶和二甲基亞硝胺脫甲基酶3項(xiàng)指標(biāo)在24h中8circadian(1)和mel(t)采用參數(shù)、半?yún)?shù)模型進(jìn)行擬合。個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的變化情況,發(fā)現(xiàn)有一定的節(jié)律性,其峰值在參數(shù)模型: circadian(t)=2Sin[2r(t+3)/(m21:00~0:00,6:00時(shí)最低,此后呈緩慢上升,統(tǒng)計(jì)顯示3個(gè)指ω是24h內(nèi)消除率節(jié)律因素的周期,2指振幅、3指相位標(biāo)在不同時(shí)相存在顯著性差異。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大鼠肝中環(huán)已烯mea(1)=590,/(04-03)(e-(-)-e-()t>4巴比妥氧化酶活性呈晝夜節(jié)律性,該酶在22:00時(shí)活性最強(qiáng)0t≤t此時(shí)給予環(huán)己烯巴比妥誘導(dǎo)大鼠睡眠的時(shí)間最短。有研究指第k次進(jìn)餐時(shí)間,04、3和日指模型特征參數(shù)。認(rèn)為與氨基比林、對(duì)硝基苯甲醚等藥物失活有關(guān)的酶活性均存半?yún)?shù)模型: circadian(t)采用一個(gè)周期性的3次 spline函在晝夜節(jié)律性變化,一般2:00時(shí)達(dá)高峰,14:00時(shí)降到最低,而數(shù)表示mea(t)=S(t-4)t>4且這種酶的節(jié)律變化均從屬腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律。因?yàn)榍谐I上腺或給予外源性皮質(zhì)激素使體內(nèi)皮質(zhì)激素水平維結(jié)果顯示參數(shù)和半?yún)?shù)模型對(duì)資料的擬合較假設(shè)藥物清持恒定的動(dòng)物,上述節(jié)律消失。又如,磺胺類藥物16:00時(shí)給除率恒定的兩室模型為優(yōu),而使用 spline函數(shù)比參數(shù)模型更合藥,血漿峰濃度較其他時(shí)間高,但乙?；室哺?而在4:00時(shí)、理,它能估計(jì)食物影響何時(shí)結(jié)束而參數(shù)模型只能顯示一個(gè)漸近14:00時(shí)和20:00時(shí)服藥則乙?；屎艿?。6:00時(shí)服用阿司匹衰減。并且采用 spline函數(shù)擬合顯示尼古丁清除率的節(jié)律變林,其消除減慢,半衰期相應(yīng)延長(zhǎng),藥效也增高;而于18:00化并非呈一個(gè)簡(jiǎn)單的余弦曲線,而是在18:00~3:00出現(xiàn)一個(gè)22:00時(shí)服用該藥則效果較差{1平臺(tái)。這個(gè)研究較好地解釋了食物同藥物藥代動(dòng)力學(xué)節(jié)律變?cè)绯?9:00h)安定和N-去甲基安定水平較高,提示安定化之間的復(fù)雜關(guān)系。類藥物脫羧和水解反應(yīng)具有節(jié)律性。測(cè)定人體去甲替林及其Shappell等.用藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ?rK主要代謝物10-羥基去甲替林血漿濃度,發(fā)現(xiàn)早晨服藥的血 PDmod)對(duì)右旋甲基苯異丙胺人體時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥濃度較傍晚高,說(shuō)明羥化反應(yīng)存在晝夜變化。相反,硝苯地進(jìn)行研究,結(jié)果表明,服藥后受試者的識(shí)別追蹤能力、抗疲勞程平轉(zhuǎn)化為硝基吡啶代謝物的人體內(nèi)氧化過(guò)程似乎不呈晝夜依度較服藥前明顯提高,并且白天改善效果更顯著。但采用PK從性。人服緩釋吲跺美辛的研究表明20:00時(shí)給藥比8:00時(shí)PD model對(duì)識(shí)別追蹤能力這個(gè)指標(biāo)進(jìn)行擬合,計(jì)算出的藥效或12:00時(shí)給藥的血漿吲哚美辛水平穩(wěn)定得多,后兩個(gè)時(shí)刻給學(xué)參數(shù)卻無(wú)顯著時(shí)辰差異,說(shuō)明該模型不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)甲基苯異藥,血漿吲哚美辛含量較高。傍晩紿藥時(shí),血漿去甲基吲哚美丙胺濃度-效應(yīng)之間的相關(guān)關(guān)系辛水平明顯較高,表明肝中吲哚美辛去甲基化反應(yīng)速率存在晝3時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究的方法學(xué)問(wèn)題夜差異開(kāi)展時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究必須對(duì)很多變異因素加以控制,最近Ohmo等通過(guò)測(cè)定尿中6-羥基可的松與可的松包括藥物擊自開(kāi)產(chǎn)命馬花各件之比來(lái)研究人體細(xì)胞色素P-4503A酶(CYP3A)活性的節(jié)律變3.1藥中國(guó)煤化工化,發(fā)現(xiàn)代謝物與藥物之比在24h內(nèi)變異顯著,平均相差2.83.1.ICNMHG影響食物組成及數(shù)倍,說(shuō)明人體CYPA酶活性存在一定的節(jié)律性。量影響藥物吸收,而很多時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)資料可用吸收的時(shí)間14藥物排泄的時(shí)辰差異許多藥物及其代謝物都由腎臟排性差異做出部分解釋,故研究中宜嚴(yán)格控制膳食?？赏ㄟ^(guò)研究泄,腎排泄率因腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率和尿液pH值的節(jié)律空腹受試者或患者(空腹時(shí)間間隔保持恒定),來(lái)減少食物因素變化而呈明顯晝夜節(jié)律性。在生物活動(dòng)期腎功能比較高,因此的影響。食物對(duì)藥物吸收的影響,與藥物理化性質(zhì)也有關(guān)。在人在白晝數(shù)提寄,而嚙齒動(dòng)物的活動(dòng)期在晚上,所以吶時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究中,須嚴(yán)格控制膳食及空腹習(xí)慣1344CHINA TROPICAL MEDICINE Vol.5No,6 September2005中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)2005年第5卷第6期3.1.2藥物劑型的影響健康志愿者早晨服用速釋型單硝酸大鼠早晨給藥血藥濃度較高。異山梨酯比傍晚服用的L明顯短,而該藥的緩釋制劑則無(wú)這3.4確定給藥時(shí)間點(diǎn)種差異。故在時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究中,做出時(shí)間性影響可能的34.1研究中的時(shí)間點(diǎn)最好選擇ld內(nèi)的數(shù)個(gè)時(shí)間點(diǎn),僅限結(jié)論前,必須考慮藥物劑型種類。于兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)可能漏檢時(shí)間差異。如果只能選擇兩個(gè)時(shí)間點(diǎn),32研究對(duì)象相關(guān)因素宜根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)或根據(jù)生物標(biāo)志物節(jié)律峰時(shí)或谷時(shí)相關(guān)的某個(gè)32.1年齡多數(shù)時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究以健康成人為對(duì)象。時(shí)相加以選擇。如在夜間性哮喘或原發(fā)性高血壓(血壓峰值在機(jī)體對(duì)茶堿處置與年齡有相關(guān)性如兒童比成人顯著,但這種差白天)和繼發(fā)性高血壓(血壓峰值在夜間)中,也可考慮藥物治異依賴于藥物的劑型,對(duì)于1次/d的緩釋茶堿,在兒童和成人疔的實(shí)際問(wèn)題均存在時(shí)間依賴性藥代動(dòng)力學(xué)差異,而對(duì)于速釋茶堿,晝夜時(shí)342藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)間性差異的預(yù)測(cè)性大鼠研究結(jié)果表間依賴性差異更明顯。老年人的茶堿和地高辛的時(shí)辰藥代動(dòng)明,藥物理化性質(zhì)(如脂溶性或親水性)可影響藥物的時(shí)辰藥代力學(xué)不受年齡的影響,但吲哚美辛的時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)形式老年動(dòng)力學(xué)形式,低水溶性藥物(如吲哚美辛、呋塞米等)存在吸收人不同于成人的晝夜差異;水溶性藥物(如安替比林、氫氯噻嗪等)沒(méi)有吸收3.2.2性別常規(guī)和時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究中主要選用男性。的晝夜差異,但請(qǐng)除率有時(shí)間依賴性。成人勞拉西泮的時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)性別差異無(wú)顯著性。女性月4時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)與劑型設(shè)計(jì)經(jīng)周期影響藥代動(dòng)力學(xué)研究如安替比林、卡馬西平、硝基安定、按照時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)藥物輸送系統(tǒng),這是劑型撲熱息痛和苯巴比妥的藥代動(dòng)力學(xué)不因月經(jīng)周期而變化;乙醇研究中的一個(gè)新領(lǐng)域。如將尼古丁透皮貼劑用于戒煙治療時(shí),和水楊酸類藥物在月經(jīng)周期中間階段吸收較慢;甲喹酮代謝在希望在體內(nèi)達(dá)到恒定血藥濃度,但因其清除率存在節(jié)律變化排卵期高2倍;苯妥英在癲癡女性月經(jīng)周期末階段消除較快;(夜晚低白天高,相差約17%)加之受食物影響導(dǎo)致尼古丁茶堿在哮喘女性月經(jīng)周期中間階段C_最高,平均殘留時(shí)間最血藥濃度波動(dòng)大,個(gè)體輸人速率變異從50%到180%。 Gries小、2最短;酮洛芬在動(dòng)物的動(dòng)情周期中藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著變等1通過(guò)一系列模擬和分析,設(shè)計(jì)了既具沖擊劑量又能維持24h恒定血藥濃度的尼古丁透皮給藥系統(tǒng)(TDDS)。它顯示出33,23病理患病期間生物節(jié)律可改變,故可能影響藥物的部分:最初4h按4001gh速度快速釋藥,以迅速提高尼古丁時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)。如癲癇女患者苯妥英鈉的藥代動(dòng)力學(xué)不同的體內(nèi)濃度;然后釋藥速率降至約15004g/h,維持尼古丁血藥健康者,且對(duì)于月經(jīng)期癲癡女患者還依月經(jīng)周期階段不同而濃度在17wg/m達(dá)24h;每餐后2h內(nèi)釋藥速率短暫增加。變化。癌癥、炎癥時(shí),血漿蛋白的結(jié)構(gòu)有晝夜時(shí)間改變,從而影晚期乳腺癌患者恒速注射阿霉素,血藥濃度呈節(jié)律變化響藥物蛋白結(jié)合率而應(yīng)用程序植入泵,使滴注速率按正弦曲線變化,血藥濃度隨324姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)人站立和臥位的肝血流量相差60%。泵給藥形式而變,這樣可在患者耐受性高時(shí)輸送更多藥物,大站立45min后,總苯妥英鈉血漿濃度即增加。運(yùn)動(dòng)使普萘洛爾大提高了抗腫瘤的效果。對(duì)于需準(zhǔn)確控制血藥濃度的藥物如清除率增加中度運(yùn)動(dòng)使阿托品t、分布容積減小。因此,在胰島素在劑型設(shè)計(jì)時(shí)考慮其體內(nèi)時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)尤其重要。時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究中,控制姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要5臨床實(shí)際運(yùn)用的意義325同步化臨床研究中,覺(jué)醒、睡眠及膳食時(shí)間也必須標(biāo)由于有效血藥濃度和量一效關(guān)系依賴于時(shí)間,藥物各個(gè)時(shí)準(zhǔn)化。為研究晝夜時(shí)間對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,膳食、膳食時(shí)間間點(diǎn)的藥代動(dòng)力學(xué)特征與藥物治療有密切關(guān)系。運(yùn)用時(shí)辰藥及空腹時(shí)間等同步化因素可不同于“正常生活”。代動(dòng)力學(xué)有關(guān)理論知識(shí)制定合理的給藥方案,對(duì)提高藥物療33給藥條件相關(guān)性因素效降低不良反應(yīng),指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。通過(guò)研3.3.1單次或重復(fù)給藥和恒速給藥多數(shù)時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究人們已得出結(jié)論:對(duì)于夜間發(fā)作的哮喘,在晚上給患者服用究是比較不同時(shí)間點(diǎn)單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。研究表明長(zhǎng)期氨茶堿或β-受體激動(dòng)藥有利于哮喘的治療;同樣,治療胃潰重復(fù)給藥(茶堿安定、丙戊酸鈉等)后藥代動(dòng)力學(xué)仍有顯著時(shí)瘍的藥物-H2受體阻斷藥也被推薦晚上服用;原發(fā)性高血壓間性變化。連續(xù)靜脈注射阿霉素、5-氟尿嘧啶、長(zhǎng)春地辛、酮患者通常在早上服用抗高血壓藥,繼發(fā)性高血壓患者晚上服用洛芬、肝素、布比卡因、特布他林等沒(méi)有導(dǎo)致恒定的血藥濃度,抗高血壓藥(如依拉低平)不僅可以更有效地降低血壓,而且能相反血藥濃度呈大幅度的晝夜變化。人連續(xù)36h經(jīng)硬膜外恒使紊亂的血壓正常;應(yīng)用非甾體類抗炎藥( NSAIDs)治療風(fēng)濕性速輸注布比卡因,血漿清除率在6:00時(shí)最大。給晚期乳腺癌疾病,晚上用藥可能最合適。患者恒速靜脈注射阿霉素,血藥濃度呈時(shí)間性差異;而應(yīng)用程6結(jié)語(yǔ)序化植入泵,使靜脈注射速率以正弦曲線式變化,血藥濃度循開(kāi)展時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)進(jìn)一步了解藥物在體內(nèi)吸泵給藥形式而變,因此調(diào)整晝夜靜脈注射速率使患者在最佳收、分布、代謝、排泄過(guò)程的特點(diǎn),理解藥物體內(nèi)處置時(shí)辰藥效耐受時(shí)間能接受更多藥物?，F(xiàn)象,選擇與人體生物鐘同步的最佳給藥時(shí)間,最大限度的發(fā)33.2給藥途徑動(dòng)物研究資料顯示腹腔注射和靜脈注射丙揮藥中國(guó)煤化工導(dǎo)臨床合理用藥具有理咪嗪,其在靶器官中分布容積呈晝夜時(shí)間依賴性靜脈注射和口論和CNMHG設(shè)計(jì)也有指導(dǎo)作用。但服給予緩釋硝苯地平均無(wú)晝夜時(shí)間依賴性藥代動(dòng)力學(xué)變化,而目前字風(fēng)驅(qū)向木哭入各國(guó)新藥開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則口服速釋硝苯地平后觀察到明顯時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)變化。故得中,盡管如此研兗者探索簡(jiǎn)化可行的研究方法、研究技術(shù)(如微出藥物是否存在時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)論前,宜將給藥途徑、藥物透析法)、模型概念,對(duì)不同類型、不同理化性質(zhì)、不同吸收速劑型等因素加以控制和考慮。研究給藥時(shí)間對(duì)局麻藥利多卡率和代謝機(jī)制、不同劑型的藥物進(jìn)行臨床時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)研究因藥代芴數(shù)據(jù)響,結(jié)果顯示,兒童傍晚給藥血藥濃度較高,仍有重大意義(下轉(zhuǎn)第1375頁(yè))中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)2005年第5卷第6期 CHINA TROPICAL MEDICINE Val.5No,6 September2005137524份檢出大腸桿菌。市屬機(jī)關(guān)事業(yè)單位附設(shè)的4所病的傳播媒介,這類樣品消毒效果差必然存在疾病傳托幼機(jī)構(gòu)消毒樣品合格率明顯高于個(gè)體的59所托幼播的隱患。調(diào)查結(jié)果顯示,該市個(gè)體托幼機(jī)構(gòu)的室內(nèi)機(jī)構(gòu)(見(jiàn)表1),經(jīng)x2檢驗(yàn),兩者的合格率差異有顯著空氣和物體表面的合格率明顯低于市屬機(jī)關(guān)事業(yè)單性(x2=31.55P<0.01)。樣品分類統(tǒng)計(jì)顯示,室內(nèi)位附設(shè)的托幼機(jī)構(gòu)所有托幼機(jī)構(gòu)只對(duì)餐具進(jìn)行一般空氣,床上用品,玩具,老師和小朋友手,桌面臺(tái)面等消毒,對(duì)睡房及活動(dòng)室空氣、物體表面均未實(shí)行消毒,物體表面消毒合格率市屬機(jī)關(guān)事業(yè)單位附設(shè)的托幼無(wú)紫外線燈等消毒設(shè)備及消毒藥劑,無(wú)消毒管理制機(jī)構(gòu)均高于個(gè)體經(jīng)營(yíng)的托幼機(jī)構(gòu),經(jīng)x2檢驗(yàn),兩者的度。本次調(diào)查結(jié)果總合格率為46.73%,空氣合格率合格率差異均有顯著性(P<001);餐具合格率差異為3551%,空氣合格率低,主要是缺乏空氣消毒設(shè)施沒(méi)有顯著性(x2=0.37,P>0.05)。或消毒措施;另一方面是個(gè)體托幼機(jī)構(gòu)選址多數(shù)分布表1化州市托幼機(jī)構(gòu)消毒效果監(jiān)測(cè)結(jié)果在人口密集的居民區(qū),布局不合理,也影響空氣的質(zhì)市屬個(gè)體量。全部托幼機(jī)構(gòu)根本未對(duì)空氣進(jìn)行消毒,部分合格樣品名稱監(jiān)測(cè)數(shù)合格數(shù)(%)監(jiān)測(cè)數(shù)合格數(shù)(%)的空氣樣品主要是通風(fēng)較好所至。建議教育部門及空氣2415(62,50)8323(27.71)衛(wèi)生監(jiān)督機(jī)構(gòu)加強(qiáng)宜傳力度及監(jiān)督管理,促進(jìn)消毒設(shè)玩具2318(78.26)9540(42.11)施完善。玩具、老師及小朋友手均檢出大腸桿菌,在餐具2421(87.50)10284(82.35)不合格的150份樣品中檢出大腸桿菌38份,檢出率手5123(54.90)18360(32.79)25.33%。提示化州市托幼機(jī)構(gòu)外環(huán)境污染嚴(yán)重,目前床上用品20(80.0)27(32.14)的衛(wèi)生狀況,為各種傳染性病提供了可能的傳播途桌面臺(tái)面2717(6296)7524(32.0)合計(jì)174114(63.79)622258(42.76)徑33從對(duì)托幼機(jī)構(gòu)消毒管理方面看到,主要是沒(méi)有3討論統(tǒng)一的消毒管理規(guī)范,缺乏《消毒管理辦法》實(shí)施細(xì)3.1從調(diào)查中發(fā)現(xiàn),化州市個(gè)體托幼機(jī)構(gòu)普遍存在則。建議對(duì)托幼機(jī)構(gòu)實(shí)行“衛(wèi)生許可證”制度,衛(wèi)生部布局不合理室內(nèi)通風(fēng)采光不良,消毒設(shè)施均未配套,門應(yīng)參與對(duì)托幼機(jī)構(gòu)的立項(xiàng)審查,完善預(yù)防性衛(wèi)生監(jiān)無(wú)消毒管理制度等情況,有待進(jìn)一步改進(jìn)。督,同時(shí)托幼機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人及老師要認(rèn)真學(xué)習(xí)貫徹衛(wèi)生3.2調(diào)查結(jié)果顯示,化州市托幼機(jī)構(gòu)餐具消毒合格部的《消毒管理辦法》,建立健全的衛(wèi)生管理制度,消率較高原因是托幼機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人普遍認(rèn)識(shí)到病從口入毒制度,落實(shí)各項(xiàng)消毒措施防止病菌的交叉感染及的危害重視餐飲具的消毒工作。室內(nèi)空氣是呼吸道傳播,確保幾童健康成長(zhǎng)。傳染病的傳播媒介,床上用品、玩具和手是腸道傳染收稿日期:2005-02-07(上接第1344頁(yè))[10]李德淳,朱理瓔,藥物代謝酶晝夜節(jié)律的變化觀察與中醫(yī)學(xué)“擇時(shí)用藥”原則探討[J].中草藥,1996,27(8)參考文獻(xiàn)[黃林清徐傳福,黃靜,等.哨苯吡啶時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究[J][1]薛效勤,療養(yǎng)學(xué)[M].吉林:吉林科學(xué)技術(shù)出版社,1987,13-14臨床藥學(xué),1995,4(4):1[2] 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