[文章編號(hào)] 0258- 879X(2000)10- -0993-03昔多芬的合成吳秋業(yè)'，劉超美1，吳波”， 張大志，倪瑾"，趙靖霞'昔多芬(sildenafil)又名偉哥(Viagra)或威爾剛或喜勃分析儀為CarloErba1106型,紅外光譜儀為Hitachi270-50龍,化學(xué)名為5-[2'-乙氧基5'-(4"- 甲基哌嗪基1"-磺酰基)型;磁共振儀為Bruker AC-300D型，CDCl,為溶劑,TMS苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-為內(nèi)標(biāo)。薄層層析(TLC)用硅膠GF3s層析板。二甲氨基吡啶酮(4),是一種磷酸二酯酶(PDE;)的選擇性抑制劑。該藥是(DMAP ,美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品)。中國(guó)煤化工治療勃起不良的口服制劑,于1998年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市,1999年初在港臺(tái)兩地上市。2000年7月3日以MYHC N M H G1體(1),(2)和(3),并設(shè)計(jì)了商品名“萬(wàn)艾可”在中國(guó)大陸.上市。本文報(bào)道對(duì)文獻(xiàn)[1.2]的方法改進(jìn)后建立的三種昔多芬的合成方法。， [作者單位] 1.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室,上海200433; 2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院六所; 3.第二軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)1儀 器和試劑系放射醫(yī)學(xué)教研室.熔點(diǎn)由毛細(xì)管熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度計(jì)未經(jīng)校正。自動(dòng)元素[作者簡(jiǎn)介]吳秋業(yè)(1964-),男(漢族), 博士,副教授.●994●第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2000年 10月,第21卷3條不同的合成路線(圖1),都成功地合成了昔多芬,其中路SO2CI線A操作簡(jiǎn)便,收率較高;路線B對(duì)文獻(xiàn)[3]的方法有較大.改進(jìn),收率提高;路線C采用先接側(cè)鏈，最后環(huán)合的方法,收CISO.H.率也較高。-CON-, ,COCIH2N、DEt H,NOCCH.CH2CH,CH9)H.NOCOEtSO:-CH,(1)2),COOHCISO2-CONNaN0u→(4)NaOHCISO,H一)Et^OEt(10), ,COOHCH,- N、NHCH-N N一OEt圖1改進(jìn)的昔多芬合成路線圖_SOC: CH,- --0Et2.1 路線A 取中間體(2) 0.55g和三乙胺0.61 g,加入DMF 10ml中,冰水浴冷卻,攪拌,慢慢加入含中間體(3) .3)2. 08g的DMF溶液,冰浴條件下攪拌1 h,再室溫?cái)嚢?h。路線AHTLC跟蹤反應(yīng)，顯示有新物質(zhì)生成，然后加熱回流5h。減壓抽去DMF，殘留物柱層析分離,展開系統(tǒng)氯仿甲醇(8: 1),得純品0. 45g,收率31. 7% ,mp.186~ 188C(文獻(xiàn)值187~Et,N/DMF(2)+(3)- DMAP189C)。元素分析:C2HoN,O,S,計(jì)算值(%):C 55. 70,H6.33,N 17. 72;實(shí)測(cè)值(%):C 55. 76,H 6. 52,N 17. 69。-CH,"EI-MS m/z: 474(M+ )。'HNMR(CDCl3)8:0.96 (3H, t,丙(4)基上-CH3)，1.65(3H, t，乙基上CH3), 1. 72(2H, m,丙基上- CH2-)，2. 28(3H, s,哌嗪環(huán)上的N-CH3)，2. 49(4H,路線Bbr,哌嗪環(huán)上的NCH2-), 2.61(2H, t,丙基上-CH2-), 3. 06(1)+(2)DMAP(4H，br,哌嗪環(huán)上的N-CH2-), 4.01(3H, s,吡唑環(huán)連接的CH),4.41(2H,q, OCH2), 7. 15(1H, d, ph-3'H), 7. 885):H，(1H，dd，ph-4'H), 8. 69(1H, d, ph-6'H)，9. 42(1H，s,- -OFNH)。2.2 路線B取中間體(7) 4.1 g.加入95%乙醇80 ml,冰NcH.. CISO,H,水浴下攪拌,加入N-甲基哌嗪3. 0 g,加畢,慢慢加熱至N(640C. ,攪拌反應(yīng)3~4 h。減壓抽去乙醇,殘留物加入適量水,H CH,洗滌,過(guò)濾,最后得純品3.8 g,收率80. 2%，mp. 1188C(文獻(xiàn)值187~189C)，TLC顯示與路線A所得化合物的R;值相同。元素分析:CzHoN。OS,計(jì)算值(%):CTN CH,CIO.S'→(4)55. 70.H 6. 33.N 17. 72;實(shí)測(cè)值(%):C 55. 86.H 6. 32.N17. 49。EI-MS m/z: 474(M+).'HNMR同路線A的產(chǎn)物一(7)致。路線C中國(guó)煤化工善)-1-甲基3.丙基吡唑-5~甲()+(2) - DMAP.酰YHC N M H G.6g和中間體(2)2.8g.加H;NOC入二氯甲烷40 ml和三乙胺3.1 g,再加入DMAP 20 mg,冰.8)水浴條件下攪拌1 h。撤去冰水浴,室溫?cái)嚢柽^(guò)夜,TLC顯示反應(yīng)完成。加水洗滌兩次,分出的二氯甲烷層用無(wú)水硫酸鈉干燥。回收二氯甲烷,殘留物為紅棕色油狀物,冰箱放置固化,用乙醚重結(jié)晶,得2.4 g,收率48. 5%,mp.151~154C第10期.吳秋業(yè),等.昔多芬的合成●995●(文獻(xiàn)值153~ 155C)。元素分析:CrH2N,O3,計(jì)算值(%):在路線A中首先制備關(guān)鍵中間體(3),當(dāng)時(shí)未見文獻(xiàn)報(bào)C 61.82.H 6.67,N 16. 96;實(shí)測(cè)值(%);C 62.00,H 6. 72,N道。將中間體(3)的DMF溶液用三乙胺調(diào)至堿性,與中間體16. 95。EI-MS m/z: 330(M+ )。(2)反應(yīng),先?；?后環(huán)合,“一鍋煮”-步完成，操作簡(jiǎn)便,值2.3.2 4-(2'-乙氧基-5'-氯磺?；郊柞０被?-1-甲基- 3-得進(jìn)一步研究。丙基吡唑- 5-甲酰胺(9)的制備取氯磺酸 10 ml ,冰水浴冷在路線B中,對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道[)的各步反應(yīng)的條件進(jìn)行了改卻,慢慢加入(8) 3.3g,攪拌反應(yīng)5 h,升溫至50~60C,繼.進(jìn),如在制備中間體(5)時(shí),文獻(xiàn)方法是用二氯甲烷作反應(yīng)溶續(xù)攪拌反應(yīng)3~4h。放冷,傾入適量碎冰中，析出白色固體，劑，然后蒸干,再用氯仿和甲醇的混合液萃取。我們?cè)谟枚嚷确螺腿?80 mlX3),合并萃取液，無(wú)水硫酸鈉干燥。回收氯甲烷作反應(yīng)溶劑后，直接用水萃取,去除反應(yīng)液中的水溶性仿,得3.6 g,收率83. 8%,mp.151~154C(文獻(xiàn)值 153~成分,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,抽去溶劑,殘留物放置固化,155C)。分子式Cr,H2N,O,SCI, EI-MS m/z: 428(M+)。用乙醚洗滌,得(5)的純品,不但收率提高20%以上,且避免2.3.3 4-[2'-乙氧基 5'-(4"- 甲基哌嗪基-1”磺?；?苯甲酰使用層析,使操作大為簡(jiǎn)化。在制備中間體(6)時(shí),同樣用乙氨基]-1-甲基3- 丙基吡唑-5- 甲酰胺(10)的制備取(9) 2.5醚處理,收率也不低于文獻(xiàn)報(bào)道的處理方法,但避免使用層g和N-甲基哌嗪1.6g,95%乙醇20 ml,冰水浴條件下攪拌,析，使操作簡(jiǎn)化。加畢,慢慢加熱至40C ,繼續(xù)攪拌反應(yīng)3~4 h。減壓抽去乙在路線C中,先在苯環(huán)上引入4-甲基哌嗪基1-磺?；?殘留物加入適量水，洗滌,過(guò)濾,最后得純品1.9 g,收率.然后再環(huán)合,同樣可合成昔多芬,雖然在總收率上沒(méi)有顯著79. 2% ,mp.201 ~203C(文獻(xiàn)值204~206C )。的提高,但在各步反應(yīng)的后處理中避免使用層析,從而使操2.3.45-[2' 乙氧基-5'-(4"- 甲基哌嗪基1”磺?；?苯基]-作大為簡(jiǎn)化。1-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H吡唑并[4,3-d]嘧啶-7~酮(4)致謝元素分析、質(zhì)譜由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院丁然、王惠的制備取(10) 4.2g和乙醇8ml,加入氫氧化鈉0.54g和敏老師完成.磁共振譜由第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院儀器中心楊根水20ml的溶液，再加入30%H2O2的水溶液，回流攪拌反應(yīng)金老師完成。4~5h,TLC跟蹤反應(yīng)。減壓抽去乙醇.殘留白色固體,加水[關(guān)鍵詞]昔多芬;化學(xué)合 成50ml,用氯仿萃取(100mlX3),合并萃取液,無(wú)水硫酸鈉干[中圖分類號(hào)] R 914[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B燥?；厥杖軇?得白色固體1. 85 g,收率78. 0% ,mp.185~[參考文獻(xiàn)]188C(文獻(xiàn)值187~ 189C)。元素分析:Cz2HsoN,O.S,計(jì)算值.(%):C 55. 70,H 6. 33,N 17. 72;實(shí)測(cè)值(%):C 55. 37,H[1] Martel AM，Graul A, Rabasseda X, et al. Sildenafil (Viagra)6. 29,N 18. 09。EI-MS m/z: 474(M+)。'HNMR譜與路線A[J]. Drugs Fut, 1997 ,22(2):138-143.所得產(chǎn)物一致。[2] Seki K, Isegawa J, Fukuda M, et al. Studies on hypolipidemicSunthesis. and_ pharmacological properties of3討論中國(guó)煤化工;hem Pharm Bull, 1984,32(4):在以2-戊酮為原料制備中間體(2)時(shí)需6步反應(yīng),我們MYHCNMH G對(duì)前5步反應(yīng)的合成方法有較大的改進(jìn),采用“-鍋煮”的方[3] Bell AS, Brown D,Terrett NK. Pyrazolopyrimidinone antiang-inal agents[P]. Eur Pat Appl, EP463756A1. 1991-06-07.法,每一步反應(yīng)的產(chǎn)品未經(jīng)精制,直接投入下一步反應(yīng),使操.[收稿日期] 2000- 05-08[修回日期] 2000-07-15作大為簡(jiǎn)化，收率提高，前5步反應(yīng)的總收率提高[本文編輯]鄧曉群15%~20%。