2015年9月C第2卷第27期臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志Sep. C 2015 Vol. 2 No. 27Journal of Clinical Medical5581氟哌酸合成工藝優(yōu)化張超鋒,覃春菀鄭州大學(xué)藥學(xué)院,河南鄭州450001)【摘要】目的本文主要從氟哌酸的合成路線岀發(fā),探討氟哌酸合成工藝的優(yōu)化方法。方法通過對(duì)氟哌酸的合成路線進(jìn)行分析,探討可以跟上時(shí)代腳步的新合成工芑。結(jié)果氟哌酸合成工藝的優(yōu)化主要包括種:縮哌嗪和乙基化合成新工藝、7-位瓶取代合成新工藝以及硼螫合物合成新工藝。結(jié)論隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和社會(huì)的迅速發(fā)展,醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展進(jìn)程也在不斷加快,氟哌酸作為第三代喹諾酮類抗菌藥物,具有副作用小、和其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性、組織滲透性好、生物利用度高、抗菌譜廣以及抗菌作用強(qiáng)等特點(diǎn)、,特別是對(duì)于革蘭陰性桿菌具有非常強(qiáng)的殺菌作用。再加上吸收快、服用方便,目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用與尿道炎、腎盂腎炎、扁桃體炎以及咽喉炎等的治療中【關(guān)鍵詞】氟哌酸;合成工藝;合成路線;反應(yīng)機(jī)理;優(yōu)化【中圖分類號(hào)】R460.6【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】ISSN,2095-8242.201527.5581.02Abstract l Objective This article mainly from the synthetic route of norfloxacin, norfloxacin synthesisprocess of optimization method are discussed. Methods Through the analysis of norfloxacin synthesisroutes, explore the new synthetic process steps can keep up with the Times. Results Norfloxacin synthesis processoptimization mainly includes three types: piperazine and ethyl combined into new technology, 7-a fluorinatedsynthetic new technology and new technology of boron chelate synthesis. Conclusion With the constant progressof science and technology and the rapid development of the society, also in the development of medical technologyadvancement speeding up unceasingly, norfloxacin class as the third generation quinolone antibacterial drugs, smallside effects, and other antibiotics without cross resistance, good permeability, high bioavailability, wide antibacterialspectrum and antibacterial activity is strong wait for a characteristic, especially for gram negative bacilli have verystrong sterilization effect. Combined with fast absorption, easy to take, at present, has been widely used and urethritis, pyelonephritis, tonsillitis, and sore throat, and other treatment.( Key words Norfloxacin; Synthesis process; Synthetic route; The reaction mechanism; Optimization資料和方法130℃下進(jìn)行2h的反應(yīng),冷卻后進(jìn)行固化、過濾、干燥1.1一般資料苯醚380mL和氟哌酸粗品45mg進(jìn)行l(wèi)h的回流,加入苯200氟哌酸也稱為諾氟沙星,化學(xué)名為1-乙基-6-氟1,4mL,過濾、干燥;皮定20.8mL、無(wú)水哌嗪35mg在:100C氫-4氧-哌嗪奎林-3-磷酸,屬于廣譜抗菌素,臨床使用時(shí)下進(jìn)行2h的攪拌反應(yīng),使用酸堿沉淀法得到氟哌酸的精制具有很多優(yōu)點(diǎn),目前在我國(guó)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于不同細(xì)菌引產(chǎn)物。起感染的治療過程中。氟哌酸的合成路線主要包括兩種1.2.3硼螯合物合成新工藝其一,先哌嗪化,后成環(huán):其二,先成環(huán),后哌嗪化。上在反應(yīng)瓶中加入乙酐91.8g,升溫至60℃,加入硼酸個(gè)世紀(jì),有關(guān)部門和醫(yī)藥研究人員就已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到氟186g,升溫到100℃后進(jìn)行1h的反應(yīng),然后降至60℃,加哌酸的重要作用,對(duì)其工藝進(jìn)行改進(jìn)。氟哌酸合成路線水?dāng)嚢璋胄r(shí),經(jīng)過粉碎、干燥、過濾以及水洗得到產(chǎn)品見圖2結(jié)果2.1縮哌嗪和乙基化合成新工藝EMME這種新工藝的起始原料是7-氯-3-乙氧碳基-6-氟-4-氫喹p‘啉,經(jīng)過縮哌嗪、水解以及乙基化反應(yīng)之后,從而得到氟COOH HN NH F哌酸,過去,這種工藝合成的收率只有47%左右。所以為了H4/OH F最大限度的提高氟哌酸的收率,符合市場(chǎng)化的需求,必須對(duì)縮哌嗪和乙基化這兩個(gè)工藝進(jìn)行科學(xué)的優(yōu)化3?？s哌嗪圖1氟哌酸合成路線和乙基化合成新工藝的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。1.2方法表1縮哌嗪和乙基化合成新工藝的實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.2.I縮哌嗪和乙基化合成新工藝投料量批號(hào)氟哌酸量收率平均收將環(huán)化脂42.6g、無(wú)水碳酸鉀54.3g以及二甲基甲酰胺無(wú)水哌嗪(g)N-已基酸(g)(g(DMF)340mL投入反應(yīng)瓶?jī)?nèi),進(jìn)行攪拌,使其升溫至0127.357110℃,保溫反應(yīng)1h,然后冷卻至80℃左右后滴入溴乙烷0227.248mL,再進(jìn)行升溫至100℃,進(jìn)行3h的保溫反應(yīng)繼續(xù)升溫3至110℃。使用少量的DMF洗濾餅,合并濾液洗液,加堿加_0453427457.6溫至100℃,進(jìn)行1h的回流,降溫至80℃227-位氟取代1227-位氟取代合成新工藝中國(guó)煤化工在7-位氟和無(wú)乙氧亞甲基丙二酸二乙酯335g和3,4二氟苯胺20g在核(取代時(shí)氯)互YHECNMHG于6氟和親以生成25%左(下轉(zhuǎn)5583頁(yè))2015年9月C第2卷第27期臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志Sep. C 2015 Vol. 2 No. 27Journal of Clinical Medical5583表1兩組各時(shí)間點(diǎn)血壓與心率變化比較(x±s)組別指標(biāo)HR(次/min)(783±124)(71.5±12.6)(70.6±10.2)(746±12.7)對(duì)照組SBP(mmHg)(1166±13.9)(100.5±8.2)(120.2±10.2)DBP (mmHg(606±11.1(75.3±12.8(788±112)722±123)(71.1±10.2)(75.1±10.2)觀察組(1173±14.7(101.2±15.1)*(1075±8.8)(1207±10.7)DBP (mmHg)(736±10.5)(643±10.2)(656±10.8)*(752±10.6)注:與對(duì)照組相比,*P<0.05;與T0時(shí)相比,"P<0.053討論察組T1~T4的血壓水平變化不明顯,對(duì)照組患者在T1、T由于老年患者的心腦血管系統(tǒng)功能較差,對(duì)手術(shù)與麻時(shí)刻血壓顯著低于T0時(shí)血壓水平(P<0.05),這說明七氟醉的耐受性退化。相關(guān)研究證明,很多麻醉藥物都會(huì)對(duì)老烷吸入麻醉對(duì)患者的血壓與心率水平變化無(wú)明顯影響。由年患者的早期認(rèn)知功能產(chǎn)生影響,所以充分維持麻醉期間此可見,對(duì)老年行手術(shù)治療患者采用七氟烷吸入麻醉能夠的穩(wěn)定是老年手術(shù)患者麻醉的關(guān)鍵。七氟烷是一種透明無(wú)取得顯著的療效,并且患者認(rèn)知功能恢復(fù)時(shí)間短,安全性色、有芳香氣味的麻醉吸入藥物,將其應(yīng)用于麻醉手術(shù)中高,對(duì)血壓及心率影響不明顯,值得臨床推廣不僅起效快、無(wú)刺激,對(duì)心血管的抑制作用也較輕,同時(shí)參考文獻(xiàn)七氟烷的麻醉濃度調(diào)節(jié)也十分方便,因而其在臨床麻醉手術(shù)中的應(yīng)用具有很大優(yōu)勢(shì)[]胡千華崔華七氟烷吸入麻醉用于老年患者全身麻醉手術(shù)58例效果研究[當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,22:28-29本次研究中,觀察組患者在拔管后120min恢復(fù)認(rèn)知功能,對(duì)照組是在拔管后180min恢復(fù)認(rèn)知功能,觀察組認(rèn)知功Ⅰ〕湯京偉.七氟烷吸入麻醉與氯胺酮麻醉在小兒短小手術(shù)中的療效比較分析[當(dāng)代醫(yī)學(xué)2014.06:142-143能恢復(fù)時(shí)間顯著短于對(duì)照組(P<0.05)。同時(shí),兩組患者麻[3]朱利斌七氟烷吸入麻醉用于老年患者全身麻醉手術(shù)60例門中醉前后心率變化比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀國(guó)藥業(yè),2012,15:90-91(上接5581頁(yè))右的6-氟,這是被哌嗪取代的副產(chǎn)物。如果將7-位氟用硝基藝優(yōu)化方法的研究不僅是當(dāng)前該領(lǐng)域的主要任務(wù),也是未所取代,也就是用無(wú)水哌嗪和1-乙基-6-氟-1,4二氫-4-氧-哌來幾十年主要的發(fā)展方向,研發(fā)人員應(yīng)爭(zhēng)取以最小的成本嗪奎林-3-磷酸進(jìn)行反應(yīng)中。N-乙基酸的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2獲得最高的收率。表2N-乙基酸實(shí)驗(yàn)結(jié)果參考文獻(xiàn)投料量基酸收率平均收率[]楊淑艷楊潔氟哌酸粉在大小便失禁患者皮膚護(hù)理中的應(yīng)用環(huán)化脂(g)溴乙烷(mL)量(g)門護(hù)士進(jìn)修雜志,2011,076446494.5[2]劉曉樂分子印跡聚合膜在電化學(xué)傳感器中的應(yīng)用[D]西北師范42.542.540.0[3]饒敏環(huán)丙氟哌酸在不同病理生理?xiàng)l件下的臨床應(yīng)用[冂.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2013,33:188-189[4]陳莉胰島素聯(lián)合氟哌酸及中藥外敷治護(hù)糖尿病合并Ⅱ、Ⅲ期23硼螯合物合成新工藝瘡體會(huì)[J中醫(yī)藥臨床雜志,2013,121098-100將原來氟哌酸合成路線中的水解產(chǎn)物和硼酸、醋酸共5王蕾氟哌酸糊劑對(duì)仔豬黃痢的療效觀察山東畜牧獸醫(yī)同得出硼螯合物,再將其和哌嗪進(jìn)行縮合,經(jīng)過水解可以2013,02:65-66得到氟哌酸。多次實(shí)踐表明,得出硼螯合物的反應(yīng)非常充[6]李波,甲硝唑聯(lián)合氟哌酸治療348例急慢性化膿性中耳炎的療分,收率可以達(dá)99%左右,并且和哌嗪進(jìn)行縮合的可行性非效研究門中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新2013,13:117-119常高,達(dá)66%以上8。7]楊艷環(huán)李久菊,白海霞,高立生穆衛(wèi)新,邢曉娟保婦康凝膠聯(lián)合3討論哌酸治療宮頸糜爛效果研究門河北醫(yī)學(xué),2013,07:1068-1070.綜上所述,氟哌酸合成工藝的優(yōu)化直接關(guān)系到研發(fā)企[8]王海雁氟哌酸粉末加磁熱療法治療Ⅱ褥瘡的護(hù)理體會(huì)A業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益以及自然資源的利用,加強(qiáng)對(duì)氟哌酸合成工南省護(hù)理學(xué)會(huì),2013:2中國(guó)煤化工CNMHG