Chinese Joumnal of New Drugs 2006 , Vol.15 No.23中國新藥雜志2006年第15卷第23期奧洛他定的合成劉雅茹,馮雪松,孟繁浩(中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室,沈陽110001)[摘要]目的:合成新型 H,受體阻滯劑奧洛他定。方法:以對羥基苯乙酸和苯酞為原料,經(jīng)取代、環(huán)合、維蒂希反應(yīng)等9步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物。結(jié)果與結(jié)論:合成了目標(biāo)產(chǎn)物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和' H-NMR確定。[關(guān)鍵詞]奧諮他定;H 受體阻滯劑;抗過敏[中圈分類號] R976[文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1003 -3734(2006)23 - 2045 -02Synthesis of a new H receptor antagonist olopatadineLIU Ya-ru , FENG Xue-song, MENG Fan-hao( School of Pharmacy , China Medical Universiy, Shenyang 10001, China)[ Abstract] Objective: To synthesize a new H receptor antagonist olopatadine. Methods: Start-ing from 4-hydroxyphenylacetic acid and pthalide ，olopatadine hydrochloride was synthesized via ninesynthetic route, such as nucleophilic , substitution, cyclization and Wittig reaction. Results: The struc-ture o[ the target compound was confirmed by MS and' H-NMR. Conclusion : Olopatadine was obtainableby this synthetic route.[Key words] olopatadine; H receplor antagonist; antillergic鹽酸奧洛他定“2(olopatadine)是由日本協(xié)和明,其對211例過敏性鼻炎和256例慢性蕁麻疹患發(fā)酵公司開發(fā)并上市的口服抗過敏藥。Alcon 公司者的癥狀改善率分別為62%和78%。將其開發(fā)成0.1%滴眼液,商品名Patanol,已在美國奧洛他定的合成已有報道,均是以6,11-二氫-和加拿大上市,用于治療過敏性結(jié)膜炎。2001年311-氧代二苯并[b,e]嘻庚因2-乙酸( A)為原料[3.4)。月在日本上市,用于治療慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎、Ohshima等[4]用化合物A經(jīng)Grignard反應(yīng)制得本支氣管哮喘、濕疹、皮炎等。其結(jié)構(gòu)式見圖1。品,這就需要對乙酸側(cè)鏈進行保護，使合成路線變長;同時主要產(chǎn)物為無活性的E型異構(gòu)體。Ohshi-. COoHma')還用化合物A經(jīng)Wittig反應(yīng)制備,反應(yīng)步驟短,采用PPE為環(huán)合試劑,生成的是相應(yīng)酸的乙酯,圖1鹽酸奧洛 他定結(jié)構(gòu)式經(jīng)過水解反應(yīng)才能進行下步反應(yīng)。經(jīng)過實驗考查,本品對大鼠同源被動皮膚過敏具有長達(dá)48 h的并參考文獻[5,6]法,用多聚磷酸(PPA)為環(huán)合試劑，強效抑制作用,口服給藥的ED3o 為0. 049 mg.kg~' ;對直接生成化合物A,后處理簡化,直接用乙酸乙酯萃豚鼠的支氣管狹窄有抑制作用。I期臨床試驗表取,降低了成本,提高了收率。合成路線見圖2。CHCOOHCH2COONaPPACOOHa c0ooLCOOHHONaBr in ,Br _ Phyp. 。Br、 , a @pPhyBr°_ HNCHh，(CHb)N ", PPhsn-BuLiHCl/ipro.A+B_THF_ +中國煤化工THCNMHG圖2鹽酸奧洛他定合成路線一2045 -Chineec Joumnal of New Drugs 2006 : Vol.15 No.23中國新藥雜志2006年第15卷第233期液71 mL,反應(yīng)放熱,維持反應(yīng)溫度在-10~ -5 C實驗部分之間,滴加完畢,繼續(xù)攪拌0.5 h,使固體全部消失。毛細(xì)管法測熔點,溫度計未經(jīng)校正;MAGNA-為化合物B的溶液,直接用于下步反應(yīng)。IR 750紅外分光光譜儀;ARX - 400型核磁共振儀;4 (Z)-11-[3-(二甲胺基)丙烯基6,11-二氫二苯ZAB- HS型質(zhì)譜。并[b,e]嗯庚因-2-乙酸的制備14-(2-羧基 苯甲氧基)苯乙酸的制備將6,11-二氫-11-氧代二苯并[b,e]愿庚因-2-乙在裝有機械攪拌的三口瓶中,加入15.2 g(0.1酸(A)10g溶于50 mL THF,并將此溶液滴加到化合mol)的對羥基苯乙酸、4.4 g(0. 11 mol)氫氧化鈉,加物B的溶液中,同時維持反應(yīng)溫度在-10~ -5C,水使之剛好全部溶解,80 C反應(yīng)10 min,將反應(yīng)物趁滴加完畢,繼續(xù)反應(yīng)2 h,升至室溫反應(yīng)2 h,加人熱倒出反應(yīng)瓶,冷卻凝固變硬后,研碎烘干,得白色固50mL水,破壞過量的正丁基鋰,停止反應(yīng)。.體。將此固體加入反應(yīng)瓶中,加入苯酞13.4 g(0. 1將反應(yīng)液減壓濃縮,殘留物加水，用乙醚萃取,mol) ,200 ~240 C反應(yīng)2 h,冷卻至室溫,加水使反應(yīng)水層用HCI調(diào)至pH為1,用乙酸乙酯萃取,水層調(diào)物溶解,用濃HCI調(diào)至pH值為1,析出固體,抽濾,水到pH為6,減壓蒸千水,剩余物加異丙醇溶解,通入洗,烘干后用乙醇重結(jié)晶得17.5g,mp 182-184 C,HCl氣體,在冰浴中冷卻結(jié)晶,過濾得z型的鹽酸鹽收率61% (文獻(6]收率59% , mp: 183~ 184 C)。'H- .粗品8.5 g,收率78%。用丙酮水重結(jié)晶得5.1 g,NMR( DMS0-d,)8:3.50(s,2H) ,5. 42(s,2H) ,6.90 ~HPLC測純度為99.8% , mp:2489 (文獻[)1 mp:7.92(m,8H),11.5~13. 8(br,2H)。248 C)。' H-NMR ( DMSO-d,)8:2. 70(s, 6H),2. 802 6,11-二氫-11-氧代二苯并[b,e]嘔庚因-2-乙酸(q,J =7.2Hz,2H) ,3. 23(t,J =8.0Hz,21I) ,3. 57(s,(A)的制備2H) ,5. 17(s,2H) ,5.67(i,J=7.2Hz, IH),6.77 ~反應(yīng)瓶中加入4-(2-羥甲?；郊籽趸?苯乙7.36( m,7H) ,9.60 ~ 12.8( br,2HI) ;IR( KBr) :3020,酸14.3g、PPA 50g、冰醋酸50 mL,80 C反應(yīng)5h,將.1717cm~' ;MS m/z 337(M)反應(yīng)液倒人碎冰中,用乙酸乙酯提取,酯層水洗至弱[作者簡介]劉雅 茹(1962-),女,副教授,主要從事藥物酸性,加入活性炭脫色,濾出活性碳。用無水.中間體合成工作。聯(lián)系電話:(024) 81807690, E-mail:Na,SO,干燥。減壓回收溶劑后用乙腈重結(jié)晶得固free1962514@ yahoo. com. cn。體16.1 g, 收率60% , mp:137 C。' H-NMR( CDCI,)[參考文獻]δ:3. 68(s,2H) ,5. 18(s,2H),7. 02 ~8.12( m,7H)。[1] PROUS J, CRAUL AJ. Caslaner( 7)-11-[ 3-( dimethylamino) pro-MS:m/z 268(M)。plidene]6.11-dihydrodibezc[ b, e] oxepin-2 acetie acid hydro-33-(二 甲氨基丙基)葉立德(B)的制備chlorid[J]. Drgs Fu,1993, 18(9) :794 -798.反應(yīng)瓶中加入三苯基磷52.4 g(0.2 mol)、1,3- [2] ALCON KH. 0lopadine Hyrochlride panoI[J]. Drugs Ful,二溴丙烷42 g(0. 21 mol)及100 mL二甲苯,加熱回1999, 24(9):1028 - 1029.流1h,冷卻到0C,析出白色固體,過濾,用乙醚洗[3] OHSHIMA E, OTAKI s. Syheis and aillege activity of 11-( aminalkylidene) 6, Irihydrdienz[ b, e] oxepin derivatives滌,干燥得80.7g。將其加入反應(yīng)瓶,加入二甲膠水[J]. J Med Chem ,1992, 35(11): 2074-2084.溶液(含33% )75 mL,加熱溶解，室溫反應(yīng)24 h,減[4] OHSHIMA E.. KUMAZAWA T, OTASKI S,et al. Dibenz[b,e]壓蒸出溶劑,加入無水乙醇減壓蒸干,以帶走過量的oxepin derivatives and antillergie and antinlammatory agent: EP,二甲胺。加入熱乙醇溶解殘留物,冷卻后濾出固體,235796[P]. 1987 -09 -09.抽濾,用乙醇重結(jié)晶得59 g,收率84% , mp:282 C[5] DANIEL AULTZ E, GROVER HELSLEY C. Dibenz[ b,e]oxepi-(文獻')]收率82% , mp:283 C)。' H-NMR(CDC])nalkanoie acids as noneteroidal anlinfaummatory agents 1. 6,11-δ:2.38( m,2H),2.86(s,6H),3.84(1,2H),4.00Diyoro11-orodibeonza [b, e] oxepin-2-acetic acids[J]. J Mled .Chem, 1977, 20(1):66 -71.(m,2H),7.70 ~ 7.89(m, 15H),9.2 ~ 12.3( br,[6] UENO K, KUBO s. 611-D1iyr-1oxodibeaz[ b, e] oxepin-2-1H)。MS:m/z 348( M)。中國煤化riy1gJ.JMed Chem,嚴(yán)格干燥的反應(yīng)瓶內(nèi),抽真空,通氮氣,加入上述結(jié)晶和250mL絕對四氫呋喃,用冰鹽浴冷卻YHCNMHG至-10 C,滴加3.2 mol.L-'正丁基鋰的正已烷溶編輯:王宇梅/接受日期:2006-04 -27一2046一