2007年4月美多心安的合成進(jìn)展●19●綜述與專論田建文(南昌大學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，南昌330031)摘要:美多心安是一種在治療高d血壓、心絞痛等心血管疾病方面具有很好療效的化學(xué)合成藥物。本文對(duì)其各種合成方法進(jìn)行了介紹和評(píng)價(jià)。關(guān)鍵詞:美多心安;合成;綜述中圖分類號(hào):0621文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào): 1006-253x(2007)04-019-3The Development of Metropolol SynthesisTIAN Jian-wen(Experimental Chemistry Center,Nanchang University,Nanchang 33003 I,Jiangxi,China)Abstract:Metropolol is the chemical synthesis drug with good eficiency on treating the hypertensionand the angina pectoris. Different methods of the synthesis of metropolol were introduced and valuat-ed with many references in this article.Key words :metropolol;synthesis;verview心血管疾病嚴(yán)重危害人類健康，發(fā)病和死亡率居受體阻滯劑的療效好，毒副作用小，并且沒有致癌作所有疾病之首，成為人類生命“第一殺手”。 世界各國用。 研究開發(fā)了以美多心安為代表的一大批臨床高效都對(duì)心血管藥物的研究開發(fā)，投入了巨大的人力、物的優(yōu)良 品種1-3。70年代初期,美國科學(xué)家Brands trom力和財(cái)力。在世界藥品市場(chǎng)每年排名的“世界十大最首先通過化學(xué)方法合成了美多心安,隨后許多國家的暢銷藥品”中,心血管藥物最多,約占- -半。而在心血科學(xué)家加入到研究開發(fā)新的美多心安合成工藝路線管藥物中,β受體阻滯劑(又稱作β腎上腺能受體阻的大軍中來。美多心安又名美托洛爾(Metoprolo1),滯劑),占有很大的份額，是臨床常用的藥物。β受體甲氧乙心安,商品名為倍他樂克(Betoloc)?；瘜W(xué)名為阻滯劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為芳基乙醇胺和芳氧1-[4-(2- 甲氧乙基)苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基丙醇胺兩大類，因其與β受體興奮劑腎上腺素基]-2- 丙醇,化學(xué)分子式為CijHsNO。美多心安為白色(epinephrine)及異丙腎上腺素(isoproterenol)的結(jié)晶粉末,無臭,味苦。 易溶于水，可溶于乙醇、氯仿。分子結(jié)構(gòu)相似而得名。它能可逆地與β受體結(jié)合,產(chǎn)不溶于乙醚。 熔點(diǎn)(m. p)44~45"C,比旋光度為[a ]2”0生競(jìng)爭性β阻滯作用。其中芳基乙醇胺β受體阻滯=+8.5° [ρ=0. 5g. mL1 ,H20]。臨床主要 是用其酒石劑研究開發(fā)較早，首先運(yùn)用于臨床。例如,60年代開發(fā)酸鹽/鹽酸鹽,可以口服和靜脈注射。成功的丙蔡洛爾就是一種芳基乙醇胺β受體阻滯當(dāng)前，國內(nèi)外對(duì)于美多心安的合成都是采用化學(xué)劑。但這類藥物的成效不大,且后來發(fā)現(xiàn)大部分有一合成法。 美國科學(xué)家Brandstrom首先合成了美多心定的致癌作用。所以現(xiàn)在對(duì)芳基乙醇胺β受體阻滯安 ,隨后許多國家的化學(xué)工作者用不同的方法合成了劑研究開發(fā)基本上停止了。而圍繞芳氧基丙醇胺的結(jié)美多心安，大多數(shù)采用目標(biāo)全合成的方法。芬蘭的構(gòu)改造獲得了很大的成功,使得芳氧基丙醇胺類的βKosKennisKa、huhta,日本的KoKai,西班牙的Glor-收稿日期: 2006- 01-18中國煤化工作者簡介:田建文(77.7-),男,講師,主要從事有機(jī)合成及精細(xì)化工等方面的研究和教.MHCNMHG.化2中間體●20●Chemical Intermediate2007年第4期dano和Claudio，波蘭的Jordan，意大利的Hyder-H0--CHCH:OCH3K[CxOxHSOs. CH)OCHrq-< )y-oHabad,瑞士的Hermansson等人，分別采用了不同的工6H藝方法成功地合成了美多心安,并且大多數(shù)申請(qǐng)了專HC-cH-CH2CH2N-CH(CH3)2贛性 條件利,許多工藝路線已經(jīng)走上了工業(yè)化。另外在荷蘭也有過美多心安的合成方法的報(bào)道。總體而言，國外對(duì)-0-CH.CHCH.NH- CH(CH)b _ NEH正原、其的合成研究比較成熟?，F(xiàn)階段是主要是朝著更細(xì)、OF更深層次的藥理作用的研究方向發(fā)展。我國對(duì)美多心CH;0-CH-CH-< )-0-CHrCH CH-NH-CH(CH)h安的研制開發(fā)起步比較晚，在80年代以前對(duì)其研究圖2幾乎是一片空白。直到80年代中期，鄭州大學(xué),南京2亞硫酰氯活性基團(tuán)法藥學(xué)院的科學(xué)工作者,分別用不同的方法成功的合成了美多心安，為β受體阻滯劑的開發(fā)研究提供了豐.含苯環(huán)的多羥基醚在三乙胺的作用下，以二氯甲富的經(jīng)驗(yàn)。本文主要是對(duì)國內(nèi)外美多心安的合成路線烷為溶劑，與亞硫酰氯反應(yīng),先生成含有強(qiáng)活性基團(tuán)及其方法進(jìn)行簡要評(píng)述?；钚灾虚g體亞硫酸酯。亞硫酸酯增強(qiáng)了整體反應(yīng)，活性中間體在甲睛的作用下，與異丙胺回流反應(yīng)直接得1硼氫化 鈉還原法到美多心安。該方法最先由日本科學(xué)家發(fā)明的，并運(yùn)用到實(shí)踐中791。該方法可在常壓下進(jìn)行反應(yīng)，不需催這是最早采用的方法，也是比較經(jīng)典的方法,利化劑, 反應(yīng)步驟少。但需要大量的溶劑,比如二氯甲用了硼氫化鈉還原羰基、酰基的專- -性。首先通過氧烷、 甲腈,所帶來的環(huán)境污染比較大。該方法收率較化反應(yīng)或?；磻?yīng)合成-一個(gè)帶有羰基或者?；幕罡?， 可達(dá)78%。因此國外有些廠家還是會(huì)采用這種方性基團(tuán)的中間體，增強(qiáng)中間體與環(huán)氧化物反應(yīng)的活法的。性。中間體與環(huán)氧化物反應(yīng)生成含有羰基或者?；钠浠瘜W(xué)反應(yīng)式如圖3。環(huán)氧苯基化醚。環(huán)氧苯基化醚與胺發(fā)生胺化反應(yīng)后，HOCHCHC--CH2CH2OCH3+ sOClCHCItN→采用硼氫化鈉還原羰基、?；?，可以得到所要的產(chǎn)物。HO FCHCHCN該方法原料成本高、收率不高，在60%左右。但反應(yīng)條HC-CH-C--CH.CH2OCHs +HN-CH 和熱回流廳皮”件相對(duì)簡單,不需要加壓和使用催化劑,對(duì)環(huán)境污染S=0不大。是國外生產(chǎn)美多心安的主要方法。采用硼氫化鈉還，原法又主要分為活性羰基法和活性?；╗4日。CH3O-CH2-CH2--O-CHzCH CH2-NH -CH(CH3)21.1活性羰基法圖3其化學(xué)反應(yīng)方程式如圖1。3對(duì)硝基甲苯法CH,OCH2CH-H _ (CH:CO)2O- -CHCHOCH3以對(duì)硝基甲苯為起始原料,經(jīng)醛醇縮合,硫酸二H - CHICH.OH +HO-、op甲酯甲醚化,路易斯酸還原，重氮化,硫酸煮沸水解，n2C-cH-cHqa+ H2C-HCHO--CHCHr0-CHy縮合,胺化等反應(yīng)制得20.11。該工藝從基本原料出發(fā)，H2C-CHCHp0--CHCH2OCH逐步得到產(chǎn)物,工藝路線長、反應(yīng)步驟多、需要大量的?；瘎├鋮s水以及大量的溶劑。因其步驟比較多,副產(chǎn)物也Hzc-C-oQF比較多,對(duì)環(huán)境污染也比較大。H2N-CH(CH)2甲策高壓回流反成CH2O-CHrCH-OCH2-CH-CHr NH-CH(CHs)2典型化學(xué)反應(yīng)合成式如圖4。)HaBL + CHz0-CH2-CHz-《 >-0-CHrCH-CHrNH CH(CH3)24苯乙醇法圖1(2)活性?；ㄟ@種方法主要由我國科學(xué)工作者開發(fā),以苯乙醇其化學(xué)反應(yīng)議程式如圖2。為起始原料經(jīng)確中國煤化工_.用氫氣及鎳還原、重氮化、二大步驟制得。MYHCNMHG.2007年4月美多心安的合成進(jìn)展●21.-NO2 + HCHO-NO2參考文獻(xiàn):SmCh+ HCI +[1]陳冠榮主編.化工百科全書[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，1998, 17:1117-1191.CH;OCH2C- -NH2 NaNOx. 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Soc, 1988, 65:1229- 1232.大部分只是停留在其藥理作用的研究。美多心安的合[13] Koskenniska. Process for the preparation of 1-iso-成涉及有機(jī)分子合成、催化反應(yīng)、化學(xué)反應(yīng)工程、藥物propylamino -3- [4- (2 -methoxy-ethyl)-phenoxy]-2-pr-中間體的分離提純等許多方面的知識(shí)。可以相信一旦opanol[P]. EP:0041760, 1981-6-3.美多心安制備技術(shù)產(chǎn)生新的突破,必將改變我國美多[14]徐克勛.精細(xì)有機(jī)化工原料及中間體手冊(cè)[].北京:化學(xué)心安的生產(chǎn)研究局面,為廣“大心血管疾病患者帶來福工業(yè)出版社, 1998.音，為美多心安開辟更加廣闊的應(yīng)用前景。(上接第14頁)of the Ni-B amorphous alloys with variable boronactivity[J]中國煤化工eral, 2030 238content and its correlation to the hydrogenat ion(1):119- 130MYHCNMHG.