第22卷第5期高校化學工程學報No.5 V01.222008年10月Jourmal of Chemical Engineering of Chinese UniversitiesDet.__ 2008文章編號: 1003-9015<2008)05-0855-05泰利霉素的合成楊健(浙江大學化學工程與生物工程學系，浙江杭州310027)摘要:泰利霉素是新一代的大環(huán)內酯類抗生素，今提出其改進的合成工藝路線，以克拉霉素為原料，經苯甲?；Ｗo2:位羥基，強酸條件下3位水解，改進的PirmerMafat氧化3位羥基得到酮內酯(etolides),再利用氫化鋰使1,12位消去，與4-[4- (3-吡啶基)-1H咪唑基)-I丁胺縮合關環(huán), 2:位與甲 醇酯交換制得泰利霉素，總收率達到18.8%。該工藝較現(xiàn)有工藝具有反應原料易得，中間體和成品易于提純，工藝簡單，較易工業(yè)化等優(yōu)點。關鍵詞:秦利霉素:克拉霉素:合成; 工藝優(yōu)化中圖分類號: R978.15文獻標識碼: AThe Synthesis of TelithromycinYANG Jian(Department of Chemical and Biochemical Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)Abstract: Telitromycin belongs to novel class of macrolide antibiotics. A general synthesis route wasdescribed which started from clarithromycin via protection of the hydroxyI in 2' position, hydrolysis with acidin 3 position, oxidation with the improved Pfitzner-Maffat method in 3 position to obtain ketolides, eliminationof I1 and 12 positions with lithium hydride, cyclization with 4-[4-(3-pyridyl)-1H-imidazole}-1-butyl -amine,esterification exchange with methanol, the total yield is 18.8%. Comparing with the current technology, thisdescribed technology has the merits of the easily obtained raw material, the easy purification of intermediatesand product, and it is more convenient to be used for industrial production.Key words: telithromycin; clarithromycin; synthesis; optimization1前言泰利霉素，化學名為3-De[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-L- ibohexopyransy)oxyl-1I,I2-dideoxy-6-0-methyl-3-ox0-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl]imino]]erythromycin，由法國安萬特公司開發(fā)，是半合成大環(huán)內酯-林可酰胺鏈陽霉素B (MLSB )家族中的第一個藥物,屬酮內酯類( Ketolides) 抗生素，2001年7月在歐洲獲準上市，2004年4月FDA批準其在美國上市， 具有廣譜抗菌活性和較低的選擇耐藥性，以及與其他酮內酯類抗生素的交叉耐藥性1.2]。國內關于泰利霉素的合成尚術見報道，國外報道關于3-ketolide和11,12-carbamate 合成的報道很多，但專題論述較少。綜合文獻報道，合成泰利霉素的工藝路線主要有兩條: - -種是紅霉素衍生物先在3位氧化得到3-羰基酮內酯(3-ketolide),然后經1,12位的氨基甲酸酯化(11,12-carbamate)進而得到產物12-51.該工藝路線步驟較多，反應后處理提純困難;另外- -種工藝是在2'，4”進行羥基保護后，在11,12位的氨基甲酸酯化(11,12-carbamate),然后再在3位進行氧化得到泰利霉素16-8,雖然上述方法路線較短，但是任反應中需要用到NaN(TMS)2或NaHMDS等試劑，操作困難。本文在綜合文獻的基礎上做出了改進，以克拉霉素為原料3位水解氧化得中國煤化工收璃日期: 20-2525修訂日期: 20130.0.FYHCNMHG作者簡介:楊健(1968).女，北京人。浙江大學副教授，博士.通訊聯(lián)系人:楊健。Eill: jang2000@boocom856高?；瘜W工程學報2008年10月到3-羰基酮內酯3-ketolide),然后對11,12位的氨基甲酸酯化, 2’位與甲醇酯交換得到泰利霉素。該工藝路線步驟短，產品容易提純，是一條應用前景廣闊的合成泰利霉素的工藝路線。合成路線如圖1所示:HOMe QH(PhCO).ONE).CH,COCH,30C,YRY N 1.HO.H.OCH,CH.OH2NH,H.O20h5H，OHHqEDAC.CH,C1.0C,OHPMSCoMe OBz三氟乙酸吡啶鹽CDI,THF,LiH,24hPynidune rnuoroacetate)H 0OMe 0Bz1 H.NH.C2 ,CH,CN,050555-60C,5-6h.CH,0H,2S- 30C.20 h2.KH,PO,0=osr圖1泰利霉素的合成路線Fig.I Synthesis route of tlihtomycin2實驗部分.2.1分 析儀器及試劑中國煤化工WRR型熔點儀，Bruker Esquire-LC質譜分析儀(ESI-MS),MHCNMH G共振儀,克拉霉素、三氟乙酸吡啶鹽、氫化鋰為工業(yè)級，4-[4- (3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺自制，其余為分析純。第22卷第5期楊健:泰利霉素的合成8572.2泰利霉 素的制備2.2.1 2'-苯甲?；死顾?2)的制備在100 mL丙酮中加入克拉霉素(1)(10.0 g, 13.4 mmol),苯甲酸酐(4.50 g. 20.0 mmol),三乙胺(3.75 mL,26.8 mmol), 30°C 下攪拌反應20h,減壓下蒸除溶劑，然后加入150 mL甲醇洗滌，過濾，50'C減壓下烘干得產品2(11.0g, 96.5%), mp:238~241C. 不需提純，直接用于下-步反應。2.2.2 3-0- 去紅霉糖-2'-苯甲?；死顾?3)的制備在180 mL乙醇-水(體積比1:1)的溶液中加入化合物2(15.7 g 18.4 mmol), 攪拌，再加入濃鹽酸(15.3mL，184 mmo),體系變?yōu)槌吻澹?5"C 下反應2 h,然后加入濃氨水調pH值至10~ 10.5, 析出大量白色固體，過濾，200 mL去離子水淋洗，烘干得產品3(12.5 g, 97.8%)， mp:223- 225C。'H-NMR(CDC1)8(ppm);0.69(d, J=7.5 Hz,3H, 13-CH2CH3), 0.79(t, J=7.4Hz, 3H, 8-CH3), 1.03(d, J=11.7 Hz, 3H,10-CH3), 1.06(d, J=2.0Hz,3H, 4-CH), 1.08(s, 3H, 12-CH), 1.21(d, J=6.7Hz, 3H,2-CH), 1.26(d, J=8.7 Hz, 3H,5'-CH,), 1.41(s, 3H,6-CH3), 1.89(m, 2H, 13-CH2CH3), 1.99(, J=5.8 Hz,1H, 4-CH), 2.28(s, 6H, N(CH), 2.93(s, 3H, 6-0CH3),3.22(s,1H, 12-CH), 3.44( m,IH, 3-0H), 3.55(m,1H,5'-CH), 3.91(s, 1H,11-OH), 4.75(d, J=7.55 Hz,1H, 2'-CH),5.04(m,IH, 1'-CH)， 5.11(m,IH， I3-CH)， [7.44(t, =15.4 Hz, 2H,o-CH), 7.5(d， J=7.4Hz,1H,p-CH),8.06(d,J=7.4 Hz, 2H, m-CH), benzoyI]。,2.2.3 3-0-去紅霉糖2'=苯甲?；?~羰基克拉莓素(4)的制備氮氣保護下將化合物3(7.00 g, 10.0 mmol)和EDAC(2.70 g, 14.0 mmol)加入到二氯甲烷(75.0 mL)中，攪拌，冷卻至0C左右，滴加DMSO (14.0 mL),然后加入三氟乙酸吡啶鹽(2.70 g, 14.0 mmol)的二氯甲烷(15.0 mL)溶液，控制溫度不超過3C，滴加完畢后在該溫度下繼續(xù)攪拌反應6~8 h,反應完全后加入水(50.0 mL)攪拌0.5 h,靜置分層，有機層再用20 mL水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑得白色固體4(5.90g, 84.5%)。 ESI/MS (M+1):692..2.4 10,11-雙去氫-11-去氧3-0-去紅霉糖-2'-苯甲酰基3-羰基-12-(1H咪唑-1-羰氧基)克拉霉素(5)的制備(l0,11-didehydro-1l-deoxy-3-O-descladinosyl-2'-0 -benzoyI- 3- 0x0-12-(IH-imidazole-l-carboxylate)clarithromycin)在氮氣保護下將化合物4 (4.20g, 6.00 mmol)和羰基二咪唑(CDI) (3.40 g, 21.0 mmol)加至THF (40.0mL)中，攪拌，冷卻至-15--10C，然后加入氫化鋰(0.125 g, 15.0 mmol) (每隔12h加一次，共fi次分:批加入),保持溫度不超過-10C,加料完畢后繼續(xù)在該溫度范圍內攪拌反應24 h,然后加入乙酸乙酯(100mL)，再用飽和碳酸氫鈉(100 mL),飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸除溶劑得產品5 (2.60 g, 57.1%)。ESI/MS (M+1):768。.2.5 泰利霉素(7)的制備氦氣保護下將化合物5 (6.00 g.8.00 mmol)和4-[4- (3~吡啶基)-1H~咪唑基]-I-T胺(6.50 g, 3.00 mmol)加入到乙腈(40.0 mL)和水(4.00 mL)的體系中，攪拌，升溫至55~60C反應5~6h,反應完全后，冷卻至.室溫，將反應體系加入到0.5 molL-'磷酸二氫鉀溶液(150 mL)中，用乙酸乙酯(50 mLx2)萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓下蒸除溶劑得白色固體(6)。將6加至甲醇(100 mL)中，在25-~30C下攪拌反應20 h,蒸除溶劑，用異丙醚(20.0 mL)洗滌，過濾，烘干得白色固體7(2.70g, 41.6%), mp: 185 5~188.0C。'H-NMR(CDCI;) 8(ppm):0.83(, J=7 Hz,3H, 13-CH2CH3), 1.00(d, J=7 Hz, 3H, 10-CH), 1.16(d, J=7 Hz,3H,8-CH3),1.24(d, J=6 ,3H,5'-CH3),1.31(d, J=7.5Hz, 3H, 4-CH3),1 3(s, 3H, 6-CH3),1.37(d, J=7Hz, 3H,2-CHs),1. 47(s,3H,12-CH3),1 56(m, 2H,4"-CH2),1.65(m, 2H,7-CH2), 1.69-1.83(m,4H,-CH2CH2-),1.89(m.2H,13-CH2CH), 2.28(s,6H, N(CH)2), 2.44(m,IH, 3"-CH), 2.59(m,1H, 8-CH), 2.62(,3H, 6-0CH3),3.06(m,1H, 4-CH)， 3.14(qJ=7 Hz,IH, 10-CH), 3.18(d,J=7.5 Hz,1H, 2'-CH), 3.52(m,1H, 5'-CH),3.56(s,IH,11-CH)，3.73(m,2H,CH2NCO), 3.87(q,J=6.5 Hz,1中國煤化工1), 4.23(d,J=9Hz,IH,5-CH), 4.27(d, J=7.5 Hz,lH,1'-CH), 4.92(m,1H, 13-CH)YHC N M H Gs4(s.1H, 2H)],[pyridine, 7.28(m,1H,5H), 8.08(m, IH,4H), 8.45(m, IH,6H), 8.97(d,J-1.5 Hz, 1H, 2H)]. FAB/MS (M+1):812。858高?；瘜W工程學報2008年10月3結果 與討論3.1 2'羥基保護和3位水解反應 條件的選擇及優(yōu)化文獻報道化合物3合成的一種方法是先對2’，4”位羥基進行保護后再在酸性條件下水解得到),另外一種方法是先進行3位的水解，然后再對2'位羥基進行保護2。如果對2', 4"位羥基先進行保護，反應需要用DMAP催化，否則4”就不能得到保護7。而如果先對3位進行水解再保護2'位羥基，則得到的產品純度較低，需要用柱層析分離提純2。本文通過實驗發(fā)現(xiàn)，先對2'位羥基保護然后對3位水解，經過簡單處理就能得到較高純度的產物，而對2’位進行保護時不需要用DMAP催化。同時，實驗中發(fā)現(xiàn)用苯甲酸酯保護羥基相對于乙酸酯產物更易提純，這是由于苯甲酸酯化合物相對于醋酸酯具有更好的結晶性能。實驗中發(fā)現(xiàn)鹽酸在體系中的濃度對3位水解速度有很大的影響，在濃鹽酸體積占溶劑(乙醇-水.1:1)7%~8%時反應效果較好，在35C下只要2 h就能反應完全，而如果鹽酸濃度太低，濃鹽酸只占溶劑總體積的1.5- _2%時需要30 h才能反應完全.3.2 3位氧化條件的選擇表1溫度對反應收辜的影響3位羥基的氧化文獻報道氧化劑很多，如:Table 1 Tbe flect of reaction temperature on yield___Corey-Kim氧化凹、Jone's 試劑91、Dess-Martin'sTemperature- -20-10C 0C 10C 25CYield/%__ No reaction86.3 84.5_ 70.6 45.5_試劑01、改進的Pftzner-Mafat氧化(21等,Corey-Kim氧化反應中用到具有惡臭氣味的二甲硫醚; Jone's試劑在產 品中引入重金屬離子，且反應后處理麻煩: Dess-Martin's試劑則穩(wěn)定性差且價格昂貴,本文選擇了改進的Pfitzner-Maffat方法對3位進行氧化，并考察了溫度對反應收率的影響，各溫度下的收率見表1.從表I實驗結果可以看出，在溫度低于-20C時反應沒有發(fā)生，而反應溫度太高如達到25C，產品的收率又會降低較多。從表1中數(shù)據可以得出結論，在0C下反應能夠取得較好的結果。3.3 化合物5合成工藝的選擇對于化合物5的合成方法，文獻報道的一-種方法是在得到化合物4后,經11位羥基保護形成甲磺酸酯，堿性條件下發(fā)生消除反應，然后在氫化鈉作用下與羰基二咪唑反應得到產物5);另-種方法直接利用氫化鋰和羰基二咪唑反應得到化合物510。第- -種方法路線較長，但是反應時間相對較短，收率較高。而第二種方法操作簡單，只有一一步反應，但是反應時間較長(7天),且收率較低。本文以方法二為基礎對氫化鋰的加入量和加入速度(在每個時間段內分五次加入)進行了條件實驗,結果見表2和表3:表2氫化鋰加入量對收率的影響(60 b)從表中數(shù)據可以看出，氫化鋰的加入量和加Table2 The eftet of reaction molar ratio on yieldLiH/Compound 4(mol)2.002.3.00入速度對反應收率都有很大的影響，根據實驗結Yield/%49.5_57.034.9果，氫化鋰加入的最優(yōu)量為化合物4的250倍摩爾表3氳化鋰加入速度對收率的影響(化合物4的2.5倍摩爾量)量，分批加入的時間為60 h,本文選用的合成化Table3 The eftect of addiog nate of LiH on yiel(2.5 mol ofLiH to compound 4)合物5的方法，減少了反應所需的時間，優(yōu)化了Adding rate20 h40h60h80h_Yicld/%____ 45.8_50.757.058.3反應條件。4結論(1)以克拉霉素為原料，經2'位羥基保護， 3位水解和氧化，11,12位消去、 關環(huán)，最后通過酯交換得到泰利霉素，總收率達到18.8%。該工藝路線步驟少，收率高，是一條很有應用前景的合成路線。(2)先用苯甲?；Ｗo2'位羥基，然后再對3位進行水解，不僅得到的產品易于提純，后處理簡單，.而且反應的收率很高，兩步總收率達到了93.8%。中國煤化工(3)用改進的Pfitzner-Maffat方法對3位氧化， 環(huán)境污染小(4)用強堿氫化鋰進行消去反應，減少了合成化合物5的MHCNMHG反應時間，具有較高的收率，使得該工藝更易工業(yè)化。第22卷第5期楊健:泰利霉素的合成859參考文獻:[1] Alexis D, Constantin A, Jean-Michel A et al. 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