中華肝駐病雜志2002年2月第10卷第1期 Chin J Hepatol, February202,Vol10,.No.L綜述長(zhǎng)效干擾素:聚乙二醇干擾素研究進(jìn)展馬慧王豪R們B【關(guān)鍵詞】干擾素;聚乙二醇千擾素,肝白而對(duì)人有免疫原性,這些酶經(jīng)PEG修飾藥濃度降至很低,病毒重新開(kāi)始復(fù)制,這炎,丙型后,可使免疫原性減少或消失。在聚乙就是普通干擾素的“峰一谷”效應(yīng)。聚乙Long; acting interferon: studies on pegylated二醇化的|FN-β中觀察到與非修飾的蛋二醇干擾素每周雖然只給藥一次,但在給白質(zhì)相比,高度PEG修飾的IFN-β降藥后的1周內(nèi),血中可維持恒定的干擾素interferon, MA Hui and WANG Hao.IKey words] Interferon: Pegylated低了免疫原性濃度。因此對(duì)病毒的抑制作用也是持續(xù)性二、聚乙二醇干擾素的,而非間歇性的,不存在普通干擾素的eron; Hepatitis type C[ First author's address] Institute for Liver聚乙二醇干擾素( pegylated inter-“峰-谷”效應(yīng),這是聚乙二醇干擾素療效Diseases. the People' s Hospital,, Beijing teron)即將a-干擾素與聚乙二醇分子優(yōu)于普通干擾素的主要原因連接起來(lái)。聚乙二醇的分子量可有不同大研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素的代謝與University, Beijing 100034, China小。分子形狀可以是線性的,也可以是分普通千擾素也不盡相同。普通千擾素70%聚乙二醇及聚乙二醇一蛋白結(jié)合支的。例如美國(guó)先靈公司生產(chǎn)的聚乙二醇以上經(jīng)腎臟代謝,而聚乙二醇干擾素只有物的特性干擾素( Pegintron)分子量為1.2x104,30y%經(jīng)腎臟代謝,其余大部分或與干擾素聚乙二醇( polyethylene glycol,分子呈線性。而瑞士羅氏公司生產(chǎn)的聚乙受體結(jié)合,或經(jīng)肝臟的非特異性代謝而排PEG)是一個(gè)以一CH2CH20一為基礎(chǔ)結(jié)二醇千擾素( PegaSys)分子量為40×出。肝硬化時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)同正常人構(gòu)的大分子的線性多聚體,常用來(lái)進(jìn)行蛋104,分子為分支狀。當(dāng)干擾素分子聚乙二類似。聚乙二醇干擾素的副作用也同普白質(zhì)的修飾1,PEG與蛋白的共價(jià)結(jié)合稱醇化以后,聚乙二醇分子就在干擾素分子通干擾素類似,主要表現(xiàn)為流感樣癥狀、為聚乙二醇化,通過(guò)控制PEG與蛋白質(zhì)外面形成一個(gè)分子屏障,降低其免疫原白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板減少,少數(shù)的比率在某種程度上可控制聚乙二醇化性,保護(hù)其免受酶的分解。體外研究證可有精神癥狀等。不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度同的程度。通過(guò)聚乙二醇化( pegylation),實(shí),a一干擾素結(jié)合的聚乙二醇分子越聚乙二醇干擾素的劑量相關(guān)。如 Pegasys可改變蛋白質(zhì)生物物理特性,包括大小、多,分子量越大,其理化性質(zhì)越穩(wěn)定,半的單次劑量超過(guò)270μ8或 PegIntron I的疏水性及電荷等2。 Carpenter等究衰期越長(zhǎng),但a-干擾素的生物學(xué)活性喪單次劑量超過(guò)2ug/kg體重時(shí),不良反了給狗靜脈注射PEG(相對(duì)分子質(zhì)量4失越多。理想的可應(yīng)用于臨床的聚乙二醇應(yīng)明顯增強(qiáng)。除此之外,聚乙二醇干擾素103)后的生物相容性(毒性及生物蓄和干擾素應(yīng)當(dāng)是兩者的平衡,即在保持于擾常見(jiàn)注射局部的不適或炎癥,如紅腫痛性)。每天重復(fù)注射PG,劑量達(dá)90g/素原有的生物活性的基礎(chǔ)上盡量加大聚等,但不嚴(yán)重,大多可以很好地耐受kg,不能檢測(cè)到毒性或蓄積作用。用1c乙二醇的分子量,延長(zhǎng)其半衰期。目前已干擾素的聚乙二醇化還可以降低免經(jīng)進(jìn)人臨床試驗(yàn)階段的兩種聚乙二醇干擾疫原性。文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用聚乙二醇干擾素標(biāo)記的PEG來(lái)確定分子量4.0×1的P素,均為每周給藥1次,故稱之為長(zhǎng)效干后誘導(dǎo)產(chǎn)生的于擾素中和抗體比率同普的排泄途徑。靜脈注射后24h內(nèi),該多聚體的大部分從尿中排泄。聚乙二醇化蛋白擾素。藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)在給藥后,聚通干擾素基本一致。聚乙二醇干擾素獨(dú)特質(zhì)有以下特點(diǎn):(1)增加溶解度和穩(wěn)定性乙二醇干擾素吸收速度較普通干擾素慢,的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),具有很大的臨床意蛋白質(zhì)與水溶性PEG的共價(jià)結(jié)合在生理但3~4h后,也能達(dá)到有效抑制丙型肝炎義。便利的每周1次給藥可使患者具有更pH值時(shí)可增加其溶解度4,(2)改變藥代動(dòng)病毒的血濃度。聚乙二醇干擾素吸收入血好的依從性。在兩次給藥期間保持恒定的學(xué):PEG-蛋白結(jié)合物最顯著的特性是后,代謝速度緩慢,半衰期為40-100h,抗病毒壓力,導(dǎo)致更持久地病毒應(yīng)答。在延長(zhǎng)了體內(nèi)循環(huán)的時(shí)間,即與器官、細(xì)胞而普通干擾素僅為4h左右.在用藥168h治療初始的病毒減少治療結(jié)束時(shí)病毒應(yīng)后,聚乙二醇干擾素仍能維持較高的血濃答及持續(xù)病毒應(yīng)答率聚乙二醇干擾素均接觸的時(shí)間延長(zhǎng)。PEG也可以保護(hù)蛋白,減少蛋白質(zhì)分解。已經(jīng)證實(shí)多聚體一蛋白猜合度,因此可以每周1次給藥,我們知道,由顯示出更好的治療效果。物越大,其系統(tǒng)清除率越慢(改變兔疫于丙型肝炎病毒的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),其HCV三、聚乙二醇干擾素的臨床應(yīng)RNA的復(fù)制很快門(mén)干擾素治療時(shí)需要維聚乙二醇干擾素首先在歐洲和美國(guó)原性:許多有治療價(jià)值的酶因不是人類蛋持恒定的血藥濃度以發(fā)揮最大的病毒抑制進(jìn)行了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn),獲得了令人作者單位:10034北京大學(xué)人民醫(yī)院肝作用。普通干擾素一般為隔日1次給藥,給振奮的結(jié)果通信作者:王豪,1004.北京大學(xué)人民藥后血藥濃度迅速達(dá)高峰,中國(guó)煤化工,多中心臨床試良反應(yīng)。用藥后24h和給H皆,均為抗HcV,HCv醫(yī)院肝病研究所CNMHG中華肝臟病雜志200年2月第1卷第1期 Chin J Hepatol, February200,、yol10,No,LRNA陽(yáng)性的慢性丙型肝炎患者。ALT升180gPEG-IFNa-2a每周l次與誘 Wiley and Sons Inc,198L.367-383高,無(wú)肝硬化。聚乙二醇干擾素共分3種導(dǎo)治療方案(6ML/3MU)a-2aIFN5 Knauf m,Be!Dp, Hirtzer P,etal劑量,即45、90、180和270μg,每周每周3次進(jìn)行比較。普通干擾素持續(xù)病毒Relationship of effective molecularsizeto systemic clearance in rats of recom-次注射。對(duì)照組為普通干擾索a-2a反應(yīng)率僅為19%,而聚乙二醇干擾素為 binant interleukin-2 chemically modi3MU、每周3次注射。共治療48周,隨3%因不良反應(yīng)而需要調(diào)整劑量的比率 fied with water- - soluble polymers,J24HCV RNA陰轉(zhuǎn)作為主要在普通干擾素≤12%,在聚乙二醇干擾素 Biol Ch988,263:15064-15070的病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)。在治療12周時(shí),普≤11%.同樣因不良反應(yīng)面中止治療的比6 Savoca K, Wieder K. Modified enzymes通干擾素組 HCV RNA陰轉(zhuǎn)率為17%,率在普通干擾素為10%,在聚乙二醇于擾 with unique properties.In: GB Broun45、90、180、270μg的聚乙二醇干擾素素為7%。從以上結(jié)果可知,對(duì)于難治性etal.Bds. Enzyme-Polyethy lene glycol組則分別為20%、55%、76%、60%。在48丙型肝炎(病毒基因1型、病毒高滴度adducts. Vol 4. New York: Enzyme周治療結(jié)束時(shí),聚乙二醇千擾素4個(gè)劑量合并肝硬化)患者,聚乙二醇干擾素治療 Engineering,Pe組的 HCV RNA陰轉(zhuǎn)率分別為30%,效果明顯優(yōu)于普通干擾素,而安全性,耐7 Mur rE. Preliminary clinical results of40‰、62%和60%,而普通于擾素組僅為受性與普通干擾素相同。19%。隨訪結(jié)束時(shí)的持續(xù)病毒應(yīng)答率在聚4.單用聚乙二醇干擾素治療慢性丙 plus bavin.ln:3 Sth Annual meeting乙二醇干擾素的45、90和180μg3個(gè)型肝炎時(shí),其療效已達(dá)到或超過(guò)普通干擾of the European Association for the劑量組分別為10%、3m%和36%,而對(duì)照素與病毒唑的聯(lián)合治療效果。因此人們有 Study of the liver.200,19.組僅5%。聚乙二醇干擾素的持續(xù)病毒應(yīng)理由相信,將聚乙二醇干擾素與病毒唑合8 Heathcote Ej, Pockros P, Fried M,et答率呈劑量依賴性,在劑量為180μg時(shí),用,有可能使內(nèi)型肝炎的治療效果進(jìn)一步al. The pharmacokinetics of pegylated超過(guò)對(duì)照組6倍以上。該療效接近以往干提高。一份國(guó)外未發(fā)表的內(nèi)部資料顯示,40 K interferon in chronic hepatitis C擾素加病毒唑聯(lián)合治療的效果治療結(jié)束時(shí)的 HCV RNA陰轉(zhuǎn)率,單用 atients with cirrhosis. Castronterology, 1999, 116(Pt2): 31902.聚乙二醇干擾素Ⅲ期臨床試驗(yàn)!.棗乙二醇干擾素組為0%,聚乙二醇干擾9 Glue P, Clinical pharmacology of病例為確診的初期慢性丙型肝炎患者,素加病毒唑組為81%。治疔隨訪結(jié)束時(shí)的 pegylated Interferon a-2b.ln:3hHCV RNA陽(yáng)性,血清ALT升高。應(yīng) HCV RNA陰轉(zhuǎn)率(持續(xù)病毒應(yīng)答率)Annual meeting of the European Asso用美國(guó)一家公司生產(chǎn)的聚乙二醇干擾單用聚乙二醇干擾素組為42%,而聚乙二 ciation for the Study of the liver素,共分3種劑量,即每千克體重0.5、醇干擾素與病毒唑聯(lián)合治療組為60%。該200.031.0和1.5μg.對(duì)照組為該公司生產(chǎn)的普結(jié)果顯示了聚乙二醇干擾素與病毒唑聯(lián)10 Schiffman M, Pockros P], Reddy RK通干擾素a-2b。共治療1219例患者。合應(yīng)用的良好前景。et al. A controlled, randomizedmulticenter, descending dase phase I其中難治性的病毒基因1型占70%,病毒高滴度( HCV RNA大于200萬(wàn)拷貝/m)參考文獻(xiàn)trial of pegylated interferon a-2a(PEG)ys standard interferon a-2a(IFN) forb7F.:2述周3的mtreatment of chronic hepatitisuterology,199,6(P12):1275的 HCV RNA陰轉(zhuǎn)率在聚乙二醇干擾素1980,3.138-16111 Christian Trepo, Phase l0.5、1.0和154g/K8三個(gè)劑量組分別為2 Katre NV, Knauf MJ, Laird w!. pegylated interferon a-2b.in;35th33%、41%、49%,而普通干擾素組為24%Chemical modification of recombinant Annual meeting of the European Assointerleukin 2 by polyethylene glycol ciation for the Study of the Liver.隨訪結(jié)束時(shí)的持續(xù)病毒應(yīng)答率在3個(gè)劑量increases its potency in the murine Pegylated Interferon Alfa-2b: aNew為12%。對(duì)于非病毒基因1型的病例和治 Acad Sci USA,1987,84:147組分別為18%、25%和23%,而對(duì)照組僅eth A sarcoma model. Proc Natl Standard for the Treatment of HCV療前低病毒負(fù)荷的患者,其病毒持續(xù)應(yīng)答3 Carpenter CP, Woodside M, Kinkead I2 Foster GR. Pegylated Interferon- Curren率在聚乙二醇干擾素的三個(gè)劑量組分別ER,etal, Response of dogs to repeatetabs, Future Promise. In: 35th Annual為53%、59%和60%,而對(duì)照組為33%。travenous injection of polyethylene Meeting of the European Association for3.531例慢性丙型肝炎患者的一項(xiàng)glycol 4000. Toxicol Appl Pharmacolthe Study of the liver. 2000, 181971,18:35-40研兗12顯示其中62%患者病毒基因型為1型、平均 HCV RNA值7.8×10摻4 Abuxchowski A, Davis FF. Soluble Poly-mer-enzyme adducts. In: Holenberg(收稿日期:2000-12-08)貝/m,14%有肝硬化或向肝硬化過(guò)渡。Jc,Ed. Enzymes as drugs. New York(本文編輯:金生校對(duì):謝娜)中國(guó)煤化工CNMHG