Chin J Clin PharmacoVol 29 No. 9 September 2013( Serial No 167)新約臨床試驗群體藥代動力學研究方法熱Study approach of population pharmacokineticsPopular Topic in Clinical Trial ofNew Drugs張招2,單愛蓮3,趙榮生12,摘要:本文著重對群體藥代動力學研究方法和研究過程進行介紹,使讀者進一步翟所迪12了解非線性混合效應(yīng)模型方法的特點和具體應(yīng)用。關(guān)鍵詞:非線性混合效應(yīng)模型;模型建立;群體藥代動力學研究過程中圖分類號:B969.1;B969.3文獻標志碼:A(1.北京大學第三醫(yī)院藥劑科,北京100191;文章編號:1001-6821(2013)09-0643-042.北京大學治療藥物監(jiān)測和臨床毒理中心,北京100191;3.北京大學第一醫(yī)院臨床藥理研Abstract The study approach and general process of population pharma究所,北京100034)introduced in this paper, which was helpful for reader tofurther understand the characteristics and detail application of nonlinearZHANG Chao, SHAN Ai-lianmixed effect modeling approachZHAO Rong-shengKey words: nonlinear mixed effect modeling; model building; studyZHAI Suo -d i'.2process of population pharmacokinetic群體藥代動力學研究目前最為常用的是非線性混合效應(yīng)模型(I. Department of Pharmacy, Peking( Nonlinear mixed effect modeling, NONMEM)法,是在傳統(tǒng)藥代動力University Third Hospital, Beiying學研究方法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的100191, China; 2. Therapeutic Drug1傳統(tǒng)藥代動力學Monitoring and Clinical Toxicity Center1.1研究方法of Peking University, Beijing 100191簡單合并數(shù)據(jù)法( naive pool data,NPD)簡單合并數(shù)據(jù)法將China; 3. Institute of Clinical pharma所有個體的數(shù)據(jù)合并之后進行處理,假設(shè)這些數(shù)據(jù)均來自于同一個cology, Peking University First Hospi體,不考慮個體間的差異,均一對合并數(shù)據(jù)進行擬合,求出藥物動力tal, Beijing 100034, China)學參數(shù),其簡單易行。但是,它無法區(qū)分個體間變異與隨機效應(yīng);數(shù)據(jù)合并后無法再求算每個個體的藥物動力學特征,只能得到籠統(tǒng)的藥代動力學參數(shù),無法得到個體信息。簡單平均數(shù)據(jù)法( naive average data,NAD)簡單平均數(shù)據(jù)法是將每個時間點的個體的數(shù)據(jù)先進行平均,然后再對數(shù)據(jù)進行擬合,求出藥物動力學參數(shù)21。在擬合中可以對各數(shù)據(jù)點以相應(yīng)的標準差進行加權(quán)。這種方法要求個體之間的采樣時間必須一致。與NPD法相似,優(yōu)點是簡單。但是NAD法容易導出錯誤模型;平均之后使數(shù)據(jù)平滑化,可能使一些有意義的藥物濃度-時間曲線特征(如腸肝循環(huán)等)被掩蓋掉;無法具體分析不同亞群之間差異的特征;也無收稿日期:2013-07-02修回日期:2013-08-05法區(qū)分個體間和個體內(nèi)的隨機差異,其得出的觀測值與擬合值之間作者簡介:張弨(1977-),女,副主任藥師,博的差異來自于多個來源部分之和無法講一步區(qū)分士,主要從事群體藥代動力學和臨床標準兩步法( standard中國煤化工兩步法是傳統(tǒng)藥藥學工作LCNMH一個體數(shù)據(jù)分通信作者:單愛蓮,編審代動力學中最常用的方法Tel:(010)82802446別進行擬合,得出每一個體的藥代動力學參數(shù);第二步:求算個體參E-mail:alssal1296@@126.com數(shù)的平均值和方差,作為最終的群體參數(shù)。STS法應(yīng)用簡單,一般的644中國臨床藥理學雜志第29卷第9期2013年9月(總第167期)藥物動力學軟件均可以完成。STS法的局限性在于該差模型偏倚、給藥或者采樣誤差造成。其最常用的法必須先對所有個體應(yīng)用相同的模型進行擬合表達方式有加法模型和比例模型。公式如下1.2傳統(tǒng)法的缺點y三f(x,P)+E藥代動力學研究必須密集采樣;無法定量藥代動其中,y是第個體在k周期的第j個觀察點;f(…)力學參數(shù)的變異性(個體內(nèi)個體間和周期間變異);無是個體藥代動力學參數(shù)預(yù)測值,是P4和獨立變量x法進行不同種屬、人群或者給藥方案間的外推和預(yù)測;(通常為時間或者劑量)的函數(shù);e是殘差變異,用于無法進行復雜體系的藥代動力學/藥效學相互關(guān)系研描述個體預(yù)測值與實際觀察值之間的差別,e假設(shè)服究;無法進行多個研究的集合分析;無法進行協(xié)變量和從均值為0,方差為δ的正態(tài)分布。包括疾病進展在內(nèi)的影響因素的動態(tài)分析和預(yù)測。群體藥代動力學方法可以對不同來源的大規(guī)模數(shù)2群體藥代動力學( NONMEM)法據(jù)進行分析,探討它們間的相互關(guān)系。 Sheiner教授認NONMEM法解決了傳統(tǒng)藥代動力學研究方法的為,該方法體現(xiàn)了學習-驗證的過程。群體藥代動力學主要缺點,用 FORTRAN語言編制(說明書)。目前的模型建立的過程實際上是驗證已知理論并獲得新知識最新版本為 NONMEM7。由于 FORTRAN語言的不的過程因此群體藥代動力學研究不能簡單的認為是數(shù)友好需要其他程序作為輔助進行模型建立,最常用據(jù)處理,它已經(jīng)是一個學科體系,一個系統(tǒng)研究過程。的的包括 Perl speak NONMEM(PN)、Pxpp、R、3群體藥代動力學研究過程Xpose、 Pirana、 Census等3-4。稱之為“混合效應(yīng)模群體藥代動力學研究的基本過程見圖1。型”是因為在模型中,同時用到固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型。固定效應(yīng)指的是群體典型值的估算,包括確定研究目的協(xié)變量模型;而隨機效應(yīng)模型指的是估算變異性,包括個體間變異( Interindividual variability,Iv),周期間研究方案設(shè)計變異( Interoccasion variability,loV)和個體內(nèi)變異(殘數(shù)據(jù)分析計劃差變異, residual error)。 NONMEM模型公式如下。數(shù)掘W焦yu=f(其中,y是第i個體在k周期的第j個觀察點,y是建立數(shù)據(jù)庫個體藥代動力學參數(shù)P和獨立變量x(通常為時間或者劑量)的函數(shù)。檢視數(shù)據(jù)個體藥代動力學參數(shù)是群體典型值和隨機效應(yīng)參數(shù)的函數(shù),其服從對數(shù)正態(tài)分布,隨機效應(yīng)模型公模型建立式如下。結(jié)果,仿真,得出結(jié)論=6pni+k圖1群體藥代動力學基本研究過程其中,P4是個體i在k周期的個體藥代動力學參數(shù)Figure 1 The basic study process of population pharmacokinetic是估算的群體典型值,n:和k分別是個體間變異和周期間變異。變量n和k假設(shè)服從均值為0,方差分別3.1確定研究目的為a2和2的正態(tài)分布。通常藥代動力學和藥效學參充分理解研究目的是進行群體藥代動力學研究數(shù)被假設(shè)為對數(shù)正態(tài)分布因此V和I0V在公式中的重要前提,只有首先明確了研究目的,才能進一步表述為指數(shù)形式。確立研究方案和接下來的數(shù)據(jù)分析計劃。整個群體協(xié)變量是個體間變異的重要來源,可以解釋部分藥代動力學研究將會圍繞研究目的分級展開。因為個體間變異。群體典型值通常是協(xié)變量的函數(shù),這就沒有一個模型是完全正確的,僅僅是可以用來實現(xiàn)研是說協(xié)變量的改變會影響藥代動力學/藥效學參數(shù)的究的目的。典型值。例如,如果表觀分布容積(v)隨著體重的增3.2研究方客語加而增加,那么藥代動力學參數(shù)Ⅴ就是體重的函數(shù)簡單來中選擇的模型分至于具體函數(shù)表達方式,即模型化的過程。析方法可以CNMH方案的設(shè)計可個體內(nèi)變異(殘差變異)用來表述個體預(yù)測值與以借助很多理論和有用工具,群體藥代動力學本身也實際觀察值之間的差異。殘差變異通常由于測定誤是研究方案設(shè)計的有用工具之一,以往群體藥代動力Chin J Clin Pharmacol645Vol 29 No. 9 September 2013( Serial No. 167)學的研究結(jié)果進行仿真可以幫助設(shè)計新的研究方案。NONMEM法應(yīng)用擴展的最小二乘法來定義目標3.3數(shù)據(jù)分析計劃函數(shù)值( Objective function value,OFⅤ)。目標函數(shù)用美國FDA《新藥研發(fā)群體藥代動力學指南》中指于表征模型擬合值與真實值之間偏差,因此模型擬合出,必須明確給出群體藥代動力學數(shù)據(jù)分析計劃。數(shù)過程實際上是尋求目標函數(shù)最小化的過程。模型優(yōu)據(jù)分析計劃可以包含在試驗方案中,也可以作為獨立化過程需要注意兩點:(1)避免目標函數(shù)局部最小化。文件提供。同時,數(shù)據(jù)分析計劃在數(shù)據(jù)得到之前完目標函數(shù)有時候因為初值選擇不合適,會達到一個局成,也就是說數(shù)據(jù)分析計劃通常在研究最初階段就必部的最小值而不是真正的最小值;(2)過度引入不恰須考慮。當?shù)膮?shù)。參數(shù)的增加通常會降低目標函數(shù)但不能3.4數(shù)據(jù)收集多度的引入?yún)?shù),而要判斷是否有統(tǒng)計學意義。根據(jù)數(shù)據(jù)收集的過程一定要對數(shù)據(jù)進行逐一核對確顯著性水平,統(tǒng)計學的判斷標準如下:每增加一個參保采集的數(shù)據(jù)是嚴格按照試驗方案,如果出現(xiàn)偏離方數(shù)如果目標函數(shù)值的變化△OFV>384(P<0.05)案的情況,必須進行詳細的記錄?！鱋FV>6.63(P<0.01),△OFV>7.88(P<0.005),3.5建立數(shù)據(jù)庫△OFV>10.83(P<0.001)。通常顯著性水平定為NONMEM法進行數(shù)據(jù)分析前,必須先將所收集0.05,但對于衡量某些參數(shù)是否可以從模型方程中去數(shù)據(jù)建立符合 NONMEM規(guī)定的數(shù)據(jù)庫。 NONMEM除也就是這一參數(shù)是否確實對模型有顯著性影響,的數(shù)據(jù)庫通常為或者.cs文件,數(shù)據(jù)庫中必須字通常會將顯著性水平定義在0015-7段包括:患者ID,劑量,給藥時間,濃度或者藥效指標,模型參數(shù)的優(yōu)化除了用OFV作為標準,還必須判周期,是否定量下限數(shù)據(jù),是否穩(wěn)態(tài)濃度數(shù)據(jù),MDV斷是否有生理學意義。(是否缺省數(shù)據(jù)),EVID( NONMEM指證數(shù)據(jù)運算類最佳模型應(yīng)當具有以下特征:由其生成的擬合值型的參數(shù))。如果是藥代動力學-藥效學結(jié)合模型或與所對應(yīng)的觀測值最為接近,即OFV最小。者多種藥物,還需要CMT字段,用于標識不同藥物和3.7.1結(jié)構(gòu)模型( Structural model)數(shù)據(jù)類型。其他協(xié)變量信息如果需要考察,例如基因結(jié)構(gòu)模型通常分為吸收和處置模型,吸收模型包型、年齡、體重等等,也必須包括在數(shù)據(jù)庫中。括零級、一級以及漸變房室吸收模型等。處置模型對3.6檢視數(shù)據(jù)于藥力學數(shù)據(jù)來說,指的是一、二、三室等房室模型;群體藥物動力學研究通常包含大量的數(shù)據(jù),例如對于藥效學數(shù)據(jù)來說,通常包括線性模型或血、尿中藥物濃度、代謝物濃度、藥效指標、藥物相互模型等。結(jié)構(gòu)模型的建立可以通過前述的NPD法和作用以及大量的協(xié)變量信息。對這些龐大信息進行NAD法初步獲得,或通過文獻報道獲得,或通過目標初步的分析和了解,對于群體藥代動力學模型建立將函數(shù)的比較,數(shù)據(jù)擬合結(jié)果的圖形,以及各參數(shù)的合至關(guān)重要,可以大大節(jié)約時間,提高效率。數(shù)據(jù)檢視理性進行選擇和判斷。可以采用列表、作圖、初步的統(tǒng)計分組等方法。通過3.7.2隨機誤差模型( Random error model)數(shù)據(jù)檢視可以了解數(shù)據(jù)的基本情況,了解各變量、各在結(jié)構(gòu)模型建立的基礎(chǔ)之上加入隨機誤差模型。因素之間可能存在的相互關(guān)系,為建立模型提供可行在引入隨機誤差模型有一點至關(guān)重要,那就是NON的思路。同時在數(shù)據(jù)的檢視過程,還可以發(fā)現(xiàn)部分異MEM法中假設(shè)數(shù)據(jù)符合對數(shù)正態(tài)分布。通常包括加常數(shù)據(jù)( Outlier),可以為下一步對這些數(shù)據(jù)的處理確法和比例兩種模型,加法模型中變異不隨群體典型值定思路。針對低于定量下限和異常數(shù)據(jù),可以選用不的變化而變化,與典型值的大小無關(guān),變異為絕對值同的方法來進行分析處理,對結(jié)果的影響也有很大而比例模型中的變異隨群體典型值的變化而變化,與不同。典型值大小相關(guān),變異為相對值。如果模型擬合過程3.7模型建立中應(yīng)用對數(shù)數(shù)據(jù),則只能用比例模型。模型建立的順序依次是藥物動力學/藥效學基本3.7.3協(xié)變量模型( Covariate model)結(jié)構(gòu)模型的建立,固定效應(yīng)(協(xié)變量或者相關(guān)因素)和協(xié)變量模型的優(yōu)化是群體模型建立過程中最為隨機誤差模型的加入,求算群體參數(shù)和個體預(yù)測值,復雜和重要中國煤化工用。不同的數(shù)據(jù)分析協(xié)變量與藥代動力學和藥效學參數(shù)之間的關(guān)系類型有不同L冂 CNMHGSNI中的SM模并不斷通過模型的驗證來考察模型的準確度,最后得塊可以通過用戶定義條件,自動篩選協(xié)變量。但這些到最終模型。都只能作為工具,真正協(xié)變量模型的選擇必須通過建中國臨床藥理學雜志第29卷第9期2013年9月(總第167期)模者豐富的臨床藥理學知識背景做支撐。過從原始數(shù)據(jù)中重新取樣,比較參數(shù)的平均值、標準3.7.4模型參數(shù)的初始值( Model initial parameter差和95%置信區(qū)間,驗證所建立模型的穩(wěn)定性和準確value)性12。 Bootstrap通常所需時間較長,因此通常用于最結(jié)構(gòu)模型搭建起來后,必須賦予所有參數(shù)初始終模型的評價,很少用于模型優(yōu)化過程。值, NONMEM程序會根據(jù)初始值為起點不斷擬合尋37.6仿真求擬合值與真實值最小,即目標函數(shù)最小。前面也提模型建立之后,可以說群體藥代動力學研究已經(jīng)到在模型優(yōu)化過程中需要避免目標函數(shù)局部最小化,完成了最重要的部分。接下來就是根據(jù)研究目的來這和參數(shù)初值有很大關(guān)系。非線性擬合是否成功,標進行模型仿真,從而達到最終的研究目的。例如在臨準之一是看是否找到了一組適當?shù)膮?shù)使得目標函床藥物治療中可以進行最優(yōu)給藥方案設(shè)計,在藥物研數(shù)得以收斂( Convergence)。對于復雜模型的擬合不發(fā)中可以為進一步研究設(shè)計劑量方案,以及及時判斷能保證每次都可以得到收斂的結(jié)果。導致模型無法該藥物是否有前途繼續(xù)研究等等。這部分內(nèi)容將在收斂的因素很多,參數(shù)初始值是否處于適當?shù)姆秶S后的文章詳細介紹。內(nèi)是其中很重要的一個因素?？梢酝ㄟ^文獻值或已往的實驗結(jié)果、 NPD, NAD法參考文獻或SⅠS法計算、數(shù)據(jù)檢視、以及非房室模型法(Nn1] Sheiner LB. The population approach to pharmacokinetic data analcompartmental analysis,NCA)幫助選擇參數(shù)初值。其中ysis: rationale and standard data analysis methods[ J]. Drug MetabNCA方法不依賴于模型,因此人為因素的干擾也就較Rev,1984;15:153-171[ 2] Steimer JL, Mallet A, Golmard JL, et al. Altemative approaches to少。由NCA得出的藥物消除半衰期,系統(tǒng)清除率和表estimation of population pharmacokinetic parameters: comparison觀分布容積等參數(shù)均可以為初始值的選擇提供有力的ith the nonlinear mixed-effect model[ J]. Drug Metab Rev, 1984;幫助。通過數(shù)據(jù)檢視可以初步為參數(shù)是否存在相互關(guān)15:265-29聯(lián)以及變異度的大小提供判斷和初值選擇[3]Lindbom L, Ribbing J, Jonsson EN. Perl - speaks-NONMEM( PsN)-a Perl module for NONMEM related3.7.5模型驗證Comput Methods Programs Biomed, 2004: 75: 85-94模型驗證貫穿在模型建立的始終,用于評價現(xiàn)有[4] Jonsson EN, Karlsson MO.xpo-anS- PLUS based population模型的適宜性、準確性和穩(wěn)定性。圖形和統(tǒng)計學方法是最為廣泛使用的模型驗證的方法,尤其是圖形工具MEM[J]. Comput Methods Programs是最強有力的工具,可以形象的告知模型預(yù)測能力。[ 5] Walby U, Matolcsi K, Karlsson MO, et al. Evaluation of type Ier-目前有很多常用的模型驗證工具。國際上最認可ror rates when modeling ordered categorical data in NONMEM[J]J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2004: 31: 61-74的模型驗證方法包括“模型吻合圖形”( Goodness of fit[6」 Walby U, Jonsson EN, Karlsson mo. Assessment of actual signifiplots,GOFs)、“視覺預(yù)測檢驗”( Visual predictivecance levels for covariate efects in NONMEM[J]. J Pharmacokinetcheck,VPC)和“自舉取樣法”( Bootstrap)。Pharmacodyn,2001;28:231-252COFs包括群體預(yù)測值(PRED)和個體預(yù)測值7]Wyu,BwMR, Jonsson EN,a. Assessment of type I error( IPRED)與實際觀察值的診斷曲線,以及個體權(quán)重殘差tes for the statistical sub-model in NONMEM[J]. PHarmaco-kinet Pharmacodyn, 2002; 29: 251-269Individual weighted residuals, IWRES)(IWRES =F [8 Karlsson MO, Savic RM. Diagnosing model diagnostics 3). clin觀察值-IRED)和條件權(quán)重殘差( Conditional weightedPharmacol Ther. 2007: 82: 17-20residues, CWRES)的分布診斷曲線。同時, NONMEM7[9] Nyberg J, Bauer RJ, Hooker AC. Investigations of the weighted re還提出一種新的診斷曲線即正態(tài)分布預(yù)測分布誤差siduals in NONMEM 7[C]. Berline: Population Analysis Group inNormalized prediction distribution eror, NPDE)(9-11).Europe( PAGE) Conference, 2010[10 Brendel K, Comets E, Laffont C, et al. Evaluation of different tests這種誤差不是真正意義的殘差,但與數(shù)據(jù)的多級仿真based on observations for external model相關(guān),是比 CWRES更加可靠的診斷方法alyses[J]. J Pharmacokinet PharmacodynVPC是公認的最為強大的模型驗證工具。它是基1 Comets E,Brd4 K Mentre F. computing normalised prediction于模型仿真和圖形來判斷模型仿真的數(shù)據(jù)是否分布在distribution中國煤化工- ffect model.te觀察數(shù)據(jù)的可信置信區(qū)間內(nèi),因為該方法通過大量的C N MH Ethods Programs Biomed,2008;90:154-16仿真完成,因此可以準確判斷模型的穩(wěn)定性與適宜性。(12]EmE.sdim- and performance of a population pharmacokineticotstrap是另一個用于模型驗證的方法。它通model[ J]. J Clin Pharmacol, 1997: 37: 486-495