●330.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2007, 38(5)氟曲馬唑的合成江相蘭'，韓正國(1.徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系: 2. 徐州化工研究所，江蘇徐州21002)摘要:鄰氟苯甲酰氯與苯經(jīng)付-克反應(yīng)、與對溴氟苯發(fā)生格氏反應(yīng)、甲磺酰氯磺?；詈笈c咪唑發(fā)生取代反應(yīng)制得抗真菌藥氟曲馬唑，總收率59%。關(guān)鍵詞:氟曲馬唑;抗真蘭藥;合成中圖分類號: R978.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼: A .文章編號: 1001-8255 (2007)05-0330-02Synthesis of FlutrimazoleJIANG Xiang-lan', HAN Zheng- guo'(1. Dept. ofPharmacy, Xuzhou Medical College; 2. Xuzhou Institute of Chemistry and Chemical Engineering, Xuzhou 221002)ABSTRACT: Flutrimazole, an antifungal agent, was synthesized from o-fluorobenzoyl chloride via Friedel-Craftsreaction with benzene, Grignard reaction with p-bromofuorobenzene, sulfonylation with methanesulfonyl chloride andthen substitution with imidazole in 59% overall yield.Key Words: flutrimazole; antifungal agent; synthesis氟曲馬唑(flutrimazole, 1)， 化學(xué)名為1-[(2-實(shí)驗(yàn)部分氟苯基)-(4-氟苯基)-苯甲基]-1H-咪唑，是西班牙鄰氟二苯甲酮(2) .Uriach公司研發(fā)的抗真菌藥，療效好、不良反應(yīng)苯(150m1)和AICI,(70g, 0.51mol) 加至四少，1995年首 次在西班牙上市，其合成工藝國內(nèi)還頸瓶中，5C以下攪拌滴加鄰氟苯甲酰氯(65g,未見報(bào)道。本研究參考文獻(xiàn)1-3),以鄰氟苯甲酰氯0.40mol)，加畢室溫反應(yīng)5h，倒入冰水中，靜置分為原料，經(jīng)付-克反應(yīng)、格氏反應(yīng)、磺?；腿〈鷮?，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，反應(yīng)制得1(圖1)，并進(jìn)行了適當(dāng)改進(jìn)。制備(2-氟剩余物減壓蒸餾收集130~ 135C/1.33kPa餾分，得苯基)-(4-氟苯基)-苯甲醇(3)時(shí)，文獻(xiàn)[.2)用特丁基2(60g, 83%), 純度99.2% (HPLC歸一化法)。直甲醚或乙醚做溶劑，現(xiàn)改用四氫呋喃，反應(yīng)溫度適接用于下步反應(yīng)。中;粗品精制時(shí)用乙醇代替乙醚~石油醚°],操作(2-氟苯基)-(4-氟苯基)-苯甲醇(3)簡便，適宜放大生產(chǎn)。文獻(xiàn)用氯化亞砜和3進(jìn)行氯鎂粉(12g, 0.48mo1) 和無水四氫呋喃(40ml)代反應(yīng)，生成不穩(wěn)定的(2-氟苯基)-(4-氟苯基)-氯中加入適量碘，引發(fā)反應(yīng)后滴加對氟溴苯(70g,芐，放置后極易發(fā)生重排。本研究改用甲磺酰氯和0.4mol)的四氫呋喃(200ml)溶液，保持微沸，加3進(jìn)行磺酰化反應(yīng)，生成較穩(wěn)定的4。4與咪唑進(jìn)行畢回流1h。冷至10C,滴加2 (70g，0.34mol) 的四取代反應(yīng)即可制得1(圖1)。改進(jìn)后的工藝總收率為氫呋喃(100ml)溶液，加畢回流6h,冷卻后加入59%。0.5mol/L鹽酸調(diào)至pH 5~6，靜置分層，有機(jī)相用.收稿日期: 206-11-13無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物用乙醇作者簡介:江相蘭(1974)，女講師，從事藥物合成和分析。中國煤化工89~92.5C(文Tel: 0516-83262138， 013952118479甫E-mail: jxlcqu@163. comYHC N MH GPLC歸- -化法)。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(5)●331●< )MgBrAlCl2CHsSO2C1OSO,CH3圖1 1的合成路線氟曲馬唑(1)參考文獻(xiàn):3(48g，0.15mol)、 二氯甲烷(200m1)和三乙胺1] Bartroil J, Alguero M, Boncompte E, et al. Synthesis and(18g，0.18mol), 于冰浴冷卻(0~5"C)、劇烈攪拌antifungal activity of a series of difuroritylimidazoles[].下滴加甲磺酰氯(20g，0.17mol) 的二氯甲烷(30m1)Arneim-Forsch, 1992, 42 (6): 832-835.溶液，加畢回流2h,減壓蒸除溶劑，剩余物中加入[2] Bartroli J, Anguita M. 1-[ (2-Fluoropheny) (4-Auorophenyl)-乙腈(200m1)、咪唑(32g, 0.44mol) 和K1(0.07g,phenylmethyI]-1H-imidazole and related medical fungicides;0.45mmol)，攪拌回流5h。冷卻至0C，攪拌析晶，.eP, 352352[P].1990-01-31. (CA 1990, 113: 40676)過濾，濾餅依次用石油醚和水洗滌后，用乙腈重結(jié)3] Anguita M, Bartroli J. Preparation of difluorinated晶，得白色晶體1(42g, 80.5%)， mp 164~ 166Ctriphenylmethyl derivatives of imidazole as antifungal agents:(文獻(xiàn)(2): 164~167C). 純度99.1% (HPLC歸一化ES, 2008955[P]. 1989-08-16. (CA 1991, 114: 164236)法)，MS、IR確證結(jié)構(gòu)。廣告索引封面:上?？房蛋录夹g(shù)有限公司彩插9:基伊埃技術(shù)設(shè)備(.上海)有限公司內(nèi)封1:第七屆世界制藥原料中國展彩插10:濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司內(nèi)封2: China-Pharm 2007彩插11: 2007全國醫(yī)藥工業(yè)信息年會(huì)封二:天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司彩插12:天津鐳釋力醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司封三:天津市天大天發(fā)科技有限公司插1:上海超精科技有限公司封底:天津博科林藥品包裝技術(shù)有限公司插2:天津海益達(dá)科技有限公司彩插1;溫州小倫包衣技術(shù)有限公司插3:上海- -品顏料有限公司彩插2;賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司插4:無錫市佳諾精細(xì)化工設(shè)備廠彩插3:. 上海弗魯克流體機(jī)械制造有限公司插S;上?？?樂康包衣技術(shù)有限公司彩插4:中國國際生物技術(shù)和儀器設(shè)備博覽會(huì)插6:上?？房蛋录夹g(shù)有限公司彩插5:第三屆中國國際制藥原料及中間體展覽會(huì)插7:上海化工機(jī)械三廠粉碎裝備分廠彩插6:諾譽(yù)化工亞太有限公司插8;中國煤化工彩插7:培訓(xùn)插9:MHCNM H G_彩插8:上?；C(jī)械廠 有限公司插10:mmu任風(fēng)制程T踩嘆金月限公司