綜述聚乙二醇前藥的研究進(jìn)展蔣福升,丁志山,呂圭源(浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州31003)摘要:目的綜述近年聚乙二醇前藥研究進(jìn)展。方法查閱近十年來國內(nèi)外有關(guān)聚乙二醇前藥文獻(xiàn),對(duì)以聚乙二醇為載體的前藥種類、前藥組成及其存在的相關(guān)問題等方面進(jìn)行了綜述。結(jié)果與結(jié)論聚乙二醇由于其獨(dú)特物理學(xué)和生物學(xué)特性,因而在前藥合成領(lǐng)城得到廣泛應(yīng)用。相對(duì)原游離藥物,聚♂二醇前藥可以顯著優(yōu)化原游離藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì),但存在諸多不足;并且國內(nèi)在這一領(lǐng)域起步較晚,相關(guān)研究報(bào)道也很少,有待進(jìn)一步深入研究。關(guān)鍵詞:聚乙二醇;前藥;載體;連接臂中圖分類號(hào):R943文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1001-2494(2007)12-0881-05聚乙二醇( polyethylene glycol,PEG)與藥物分子連接的方式大致可分為兩種:永久鍵合和非永久鍵合。永久鍵Lysozyme合,即PEG通過化學(xué)鍵與藥物分子穩(wěn)定結(jié)合,而藥物分子仍然能夠有效發(fā)揮藥效,前期大多數(shù)蛋白類藥物以該方式與PEG形成穩(wěn)定復(fù)合物;非永久鍵合,即PEG通過化學(xué)鍵與藥物分子間形成“不穩(wěn)定的結(jié)合”,該類復(fù)合物往往需要在一定的pH值或某些特定的酶存在的條件下,水解釋放出原游離CO+H N-Lysozyme藥物后才能有效發(fā)揮療效;后者即為目前所述的PEG前藥作為傳統(tǒng)藥物制劑輔料的PEG,由于其獨(dú)特物理學(xué)和生圖1可釋放PEG-溶酶體前藥合成及其血漿中釋放圖示3物學(xué)特性2,在前藥合成領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。筆者對(duì)目前以 Fig I rPEG-lysozyme prodrug synthesis and release of lysozymePG為載體的前藥種類前藥組成及其存在的相關(guān)問題等方 from the rPEG-lysozyme conjugates in rat plasma3面作一綜述的飛速發(fā)展,藥物研究又拓展了眾多新的研究領(lǐng)域,如多肽、1PEG前藥種蛋白質(zhì)、核酸類藥物等。其中尤以前兩者較為成熟,至200對(duì)于PEG前藥的分類目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)所連年,美國已批準(zhǔn)80多個(gè)多肽/蛋白藥物進(jìn)入市場(chǎng),350多個(gè)已接藥物種類不同主要可分為以下3類:①PEG多肽蛋白質(zhì)用于臨床試驗(yàn),占該年全部臨床試驗(yàn)藥物的1/3左右前藥(包括抗體及其某些特異性片段);②PEC有機(jī)小分子研究表明,多肽/蛋白藥物存在較高生物活性,但是臨床前藥;③PEG-核酸前藥。根據(jù)連接臂敏感性不同可分為:①應(yīng)用還存在一定問題,例如易被蛋白酶水解、體內(nèi)循環(huán)半衰pH敏感型前藥;②酶敏感型前藥。根據(jù)整個(gè)前藥分子組成期( half-life)短、水溶性差、腎小球清除率高及具有免疫原性及其水解釋放特性不同可分為:①二連體前藥( bipartite和抗原性等。此外,大多多肽/蛋白藥物均通過皮下或靜注PEG prodrugs主要由PEG、連接臂和藥物分子3部分組給藥,使用不便。直到1978年,Davi等首次應(yīng)用PEG對(duì)成,前藥水解直接釋放出藥物分子);②三連體前藥( aspartate蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行了修飾,并使蛋白藥物給藥后的穩(wěn)定性得到PEG conjugate主要由PEC、連接臂1作為水解引發(fā)部分、了極大的提高。此后,他們?cè)谘芯恐懈浅龊跻饬系匕l(fā)現(xiàn)連接臂2和藥物分子4部分,前藥先在連接臂1處引發(fā)水解長鏈PEG可以覆蓋在被修飾蛋白藥物表面而形成一防護(hù)釋放出連接臂2和藥物分子復(fù)合物然后連接臂2繼續(xù)自身罩,從而有效避免了蛋白酶的降解作用;同時(shí)PEG還可以與“催化”水解最終釋放出藥物分子,圖1)34。根據(jù)PEG相水分子通過氫鍵締合形成水化層,從而增加了蛋白質(zhì)水溶性對(duì)分子質(zhì)量不同可分為:①小分子PEG前藥;②高分子PEG并降低了腎小球?yàn)V過率;此外,毒副作用及免疫原性也得到前藥等。以下將根據(jù)上述第一種分類方法分別對(duì)這3種前極大改善56)。藥進(jìn)行闡述現(xiàn)在,PEG修飾蛋白藥物已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床,如PEG1,1PEG多肽/蛋白質(zhì)前藥干擾素a2b( PEG-Intron A)、PEG-非格司亭( PEG-filgras治療藥物主要以化學(xué)藥物為主,近年來,隨著生物技術(shù)中國煤化工呈隨著技術(shù)的進(jìn)步以及CNMHG基金項(xiàng)目:浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(M303722;Y20676;浙江省中醫(yī)藥重點(diǎn)壩∴JEUI丿作者簡(jiǎn)介:蔣福升,男,學(xué)士·通訊作者:丁志山,男,副研究員,碩士生導(dǎo)師Te:(0571)86613666E-mal: zjtcmdzs@163.co中國藥學(xué)雜志2007年6月第42卷第12期Chin Pharm J, 2007 June, Vol. 42 No. 12研究的深人,研究者發(fā)現(xiàn),經(jīng)PEG修飾后藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)非他明等藥物研究也有所報(bào)道但效果均不如原游離藥雖然得到明顯改善,但很多多肽/蛋白藥物藥效活性反而低物。研究表明,大多數(shù)有機(jī)小分子藥物只有以游離狀態(tài)存在于原游離藥物。多肽/蛋白藥物(如酶或抗體等)往往通時(shí)才能發(fā)揮藥效;為此,目前大多研究多采用PEG非永久鍵過底物與酶活性位點(diǎn)的緊密接觸或配體受體形式牢固結(jié)合合形式負(fù)載有機(jī)小分子藥物,即PEG有機(jī)小分子前藥。而發(fā)揮效應(yīng),一旦其活性位點(diǎn)或其附近經(jīng)永久鍵合PEG修Conover等叫以 PEG為載體,甘氨酸為連接臂,通過飾后,則酶的催化活性及抗體與受體的結(jié)合作用將被阻斷。紫杉醇(CPT)20位羥基酯化合成了B型前藥:PEG4kB如溶菌酶( lysozyme),經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),無論怎樣對(duì)其進(jìn)行 PEG CPT。體外藥動(dòng)學(xué)研究表明,在37℃,pH7.4的磷酸緩沖液表面永久共價(jià)修飾,其酶活性都將完全喪失。此外,經(jīng)中其半衰期長達(dá)40h,在小鼠血漿中其半衰期為6h。而體PEG修飾后,藥物分子不易透過某些組織屏障因而很難達(dá)內(nèi)二室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)研究表明,血漿分布半衰期t1到靶組織發(fā)揮作用。因此在對(duì)某個(gè)特定多肽/蛋白藥物約為6mn,消除半衰期t長達(dá)10.2h,為游離CT消除半進(jìn)行PEG修飾前我們必須對(duì)其氨基酸組成、空間結(jié)構(gòu)及其衰期的21倍。而一次性靜脈注射前藥 PEGHOKB-CPT875活性特點(diǎn)知之甚詳,然后合理設(shè)計(jì)修飾路線確保藥物發(fā)揮mg·kg(相當(dāng)于CrT14mg:kg1),可使游離CrT曲線下確切療效。而類似溶菌酶這樣性質(zhì)的物質(zhì)則有必要尋找新面積達(dá)到10mg:L·h-1,平均駐留時(shí)間(MRT)長達(dá)189的技術(shù)途徑解決其活性問題。h。因此,該前藥可以在體內(nèi)緩慢釋放出游離藥物,并使游離為此針對(duì)溶菌酶實(shí)際存在的問題Ie等精心設(shè)計(jì)了藥物維持在治療濃度水平較長時(shí)間,從而有效殺傷癌細(xì)胞。圖1所示的 rPEG-Lysozyme前藥。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),該前藥可以前藥組織分布也得到了明顯改善,給藥2h后單位重量組織在預(yù)期高pH值條件下或大鼠血漿中釋放出原溶菌酶,并發(fā)內(nèi),腫瘤組織中的CPT含量顯著高于其他各組織,明顯表現(xiàn)揮酶活性;另外,該酶活性與PEC修飾分子數(shù)密切相關(guān):二為被動(dòng)靶向作用。所以前藥 PEGAOK-B-CPT可以顯著降低藥元修飾釋放酶速度較一元修飾慢,即表現(xiàn)為酶活性較一元修物不良反應(yīng)并有效發(fā)揮抗腫瘤療效。飾低;提示多元修飾可能存在空間位阻效應(yīng),使得血漿中的Ⅴ veronese等0合成了系列PEG多柔比星( PEG-Dox)前水解酶難以靠近水解位點(diǎn)水解釋放出藥物分子。藥。體外水解試驗(yàn)表明,前藥可以緩慢釋放出原游離藥物,Tsubery等以抗糖尿病肽 exendin4和生長激素為研究以GFG(多肽)為連接臂的前藥,在溶酶體酶作用下5h內(nèi)對(duì)象,以雙功能試劑 MALcFMS-OSU為連接臂,合成了兩個(gè)可釋放出30%的游離Dox。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明,各前藥PEG多肽/蛋白質(zhì)前藥,并對(duì)其體內(nèi)外藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)對(duì)G6F10細(xì)胞株的IC大于2mg·L,游離 Dox IC為進(jìn)行了初步研究。結(jié)果表明,前藥在pH=8.5,T=37℃條件0.24mg·L-,因此,相對(duì)游離Dox各前藥的細(xì)胞毒性均降下孵育,可緩慢水解釋放出原游離藥物,其半衰期可達(dá)到低了很多。體內(nèi)試驗(yàn)表明,前藥體內(nèi)組織分布也表現(xiàn)為明顯[(8-14)±2]h。經(jīng)小鼠皮下注射PEG4 m-FMS-exendin4,的腫瘤組織靶向性,并可顯著降低蒽環(huán)類抗生素在心臟組織其半衰期可延長至(30±2)h,并可以有效降低血糖濃度;而中的藥物水平,從而減輕對(duì)心臟的毒副作用。給予前藥體內(nèi)給予生長激素前藥所產(chǎn)生的效應(yīng)相當(dāng)于給予等劑量游PEG3o(L) GFLG-Dox(相當(dāng)給予游離Dox10mg·kg)能離生長激素所產(chǎn)生效應(yīng)的7~8倍。夠極大延長荷痼小鼠存活時(shí)間?？梢?PEC多肽/蛋白質(zhì)前藥在有效發(fā)揮原游離藥物生PEG-有機(jī)小分子前藥在國外研究報(bào)道較多,其增溶、降物活性方面較永久鍵合PEG修飾存在不可比擬的優(yōu)勢(shì)。目低毒性、增效作用已是事實(shí),現(xiàn)在也已經(jīng)有不少相關(guān)產(chǎn)品正前,釋放游離藥物的方式主要為以下兩種:水解和酶解。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。盡管如此,至今PEG有機(jī)小分子前藥1.2PEG-有機(jī)小分子前藥仍未見上市,這可能與以下幾點(diǎn)有關(guān):①PEG兩端只存在兩同大分子多肽/蛋白一樣,很多有機(jī)小分子藥物也存在個(gè)游離羥基載藥量低;②給藥量大黏稠度高給藥困難;③水溶性差生物利用度低體內(nèi)循環(huán)半衰期短、組織分布不合PEG多分散性致使不同批次合成的前藥差別較大,難以控制理及毒副作用大等缺點(diǎn)。因此我們很容易聯(lián)想到應(yīng)用PEC質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。所以,眾多學(xué)者試圖合成PEG樹枝狀聚合物為載體負(fù)載小分子藥物以此來改善這些藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥( PEG dendrimers)來增加載藥量,并獲得了成功51)效學(xué)特性。1.3PEG-核酸前藥目前,PEG主要集中用于在負(fù)載抗癌有機(jī)小分子藥物方經(jīng)過20多年的深入研究,反義核苷酸技術(shù)的潛在治療面的研究如紫杉醇、喜樹堿、多柔比星等。經(jīng)PEG修飾作用已得到共識(shí)。研究表明,核酸基因治療目標(biāo)盡管選擇性后,其水溶性、體內(nèi)循環(huán)半衰期、不良反應(yīng)等均得到了極大的高療效確切,相對(duì)傳統(tǒng)意義上的藥物治療有不可比擬的優(yōu)改善而且所形成的大分子復(fù)合物可因增強(qiáng)滲透和保留(en-勢(shì),但由于體內(nèi)外存在大量核酸酶核酸很容易被降解,anced permeability and retention effect,EPR)效應(yīng),對(duì)腫瘤組加上相對(duì)量小易被督小球漣過而清除,因此如同大織起到被動(dòng)靶向作用。分子蛋中國煤化工等缺點(diǎn)。此外核酸自有少數(shù)學(xué)者試圖采用水久鍵合法負(fù)載小分子藥物,但結(jié)身水辮CNMHG內(nèi)部發(fā)揮作用。因此果似乎不令人滿意。如 mPEGsooo paclitaxel7 -carbamates復(fù)合如何有效將寡聚脫氧核苷酸( oligodeoxynucleotide,ODN)輸物,其活性較游離紫杉醇低3個(gè)數(shù)量級(jí)。多柔比星、安送到靶細(xì)胞仍然面臨重大挑戰(zhàn)882.Chin Pharm 2007 June, Yol. 42 N, 12中國藥學(xué)雜志2007年6月第42卷第12期PEG因其獨(dú)特物理學(xué)和生物學(xué)特性通過與核苷酸共價(jià)多,而應(yīng)根據(jù)具體情況合理選擇加以保護(hù)。相連后有以下優(yōu)點(diǎn):①保護(hù)核苷酸免受核酸酶攻擊;②增加2.2連接臂細(xì)胞膜通透性;③不影響核苷酸序列配對(duì)等。從而再一次在連接臂的選擇至關(guān)重要:①要保證前藥在到達(dá)靶細(xì)胞前該領(lǐng)域得到關(guān)注321穩(wěn)定存在不被或很少降解;②前藥到達(dá)靶細(xì)胞后能夠及時(shí)釋盡管已有較多文獻(xiàn)報(bào)道, PEG-ODN共價(jià)連接復(fù)合物具放出游離藥物;:③到達(dá)靶組織器官后,在酶的作用下應(yīng)當(dāng)緩有相當(dāng)?shù)娜芙庑?、穩(wěn)定性,并同樣可以與其互補(bǔ)的DNA或慢持久地釋放出藥物避免發(fā)生血藥濃度過高引發(fā)的不良反RNA結(jié)合而有效發(fā)揮其藥理活性,但卻存在不同程度應(yīng)。的空間位阻效應(yīng)。目前已轉(zhuǎn)向核苷酸前藥的研究目前大多采用的是pH敏感型和酶敏感型連接臂。pHJeong等2以p敏感的磷酸酯為連接臂合成了PG敏感型連接臂可因pH值的變化(一般設(shè)計(jì)的均為低pH條ODN前藥。研究發(fā)現(xiàn)該前藥在pH74的緩沖液中非常穩(wěn)件)而觸發(fā)其水解釋放出游離藥物進(jìn)入胞質(zhì)如乙烯醚( vinyl定,而在pH4.7的條件下5h即完全水解,這就保證了前藥 ethers)、原酸酯( ortho esters)、乙縮醛和腙類等。研究表明能夠在內(nèi)涵體內(nèi)及時(shí)將ODN釋放出來然后擴(kuò)散到胞漿內(nèi)大多大分子復(fù)合物都是通過胞吞或胞飲作用而進(jìn)人pH相對(duì)發(fā)揮作用。然而如前所述,PEG為電中性聚合物,它也同其較低的內(nèi)涵體和溶酶體內(nèi),因此,pH敏感型前藥可謂是一種他類似聚合物一樣存在缺點(diǎn)——即不能像陽離子聚合物一“通用型”合成方案,只要該類型前藥能夠到達(dá)靶細(xì)胞,并進(jìn)樣促進(jìn)細(xì)胞對(duì)ωDN的攝取;盡管有研究表明,PEG可以增強(qiáng)人溶酶體內(nèi)就可有效釋放出游離藥物而發(fā)揮療效。酶敏感細(xì)胞膜對(duì)藥物的通透性,但這種作用不大。為此, Jeong型連接臂主要是一些多肽類,這些多肽存在某些特定的位等2在 PEG-ODN前藥中摻入了一定比例的陽離子融合多點(diǎn),這些特定的位點(diǎn)可以被特定組織內(nèi)特定的一些酶類水肽( cationic fusogenic peptide)賴氨酸丙氨酸亮氨酸丙解,從而釋放出游離藥物(表1);為此,可以根據(jù)具體情況設(shè)氨酸(KALA),以形成的聚合電解質(zhì)絡(luò)合物膠團(tuán)( polyelectro-計(jì)出更加合理的前藥3lyte complex micelles,M),見圖2。該結(jié)構(gòu)可以有效保護(hù)表1酶敏感型連接臂及其相應(yīng)蛋白水解酶ODN免受核酸酶的降解,同時(shí)還可以有效的促進(jìn)細(xì)胞攝Tab1 Example of enzyme sensitive-spacers for some specific取2121MT試驗(yàn)結(jié)果表明,低劑量上述復(fù)合物對(duì)平滑肌細(xì) proteolytic enzymes胞增殖的抑制率就可以達(dá)到70%左右。Proteolytic enzymesVal-ala or val-citgly-leu-phe-gly or gly leu-gly Lysosome thiol-dependent proteasephenylpropionic acid derivatives Plasma esteraseGly.(D)-Phe-Pno-Arg-Gly. Plasmas and aminopeptidasePhe-Pro-Ala-Gly-GlyPho-Val-Gly-Leu-lle-GlyMMP-2 or MMP-9Gly-Gly-Gly or Gly-Gly-Phe-Gly Cysteine proteinase or lysosome32Polyelectrolyte complex micellesHis-Ser-Ser-Lys-Leu-Glnsale specific antigen(Pro-Leu-Gly-Pro-LeuCollagenase圖2 PEG-ODN復(fù)合物與陽離子融合多肽KALA自我組裝 Gly-Pro-Leu-Cly-alMMP-2 or MMP-9形成聚合電解質(zhì)絡(luò)合物膠團(tuán)圖2.3PEG載體Fig 2 A schematic illustration of the formation of polyelectrolytePEG作為前藥載體,對(duì)前藥的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)起著決定性的complex micelles self-assembled from PEG-ODN conjugate and作用。在人體內(nèi),PEG主要以完整的分子形式通過肝臟KALA(PEGs>20×103)和腎臟(PEGs<30×103)排泄,因此載體此外,Oish等2也采用pH敏感連接臂,合成了類似的相對(duì)分子質(zhì)量的大小對(duì)前藥血液循環(huán)半衰期存在較大影響。聚合電解質(zhì)絡(luò)合物膠團(tuán)。但由于上述PEG大分子復(fù)合物大30×103以下相對(duì)分子質(zhì)量為載體的前藥半衰期相對(duì)原游離多只是通過EPR效應(yīng)作用而增加療效總的來說其組織藥物有所延長;30×103以上并隨著相對(duì)分子質(zhì)量增大半衰靶向性還不夠強(qiáng),因此有必要連接某種特異靶向性配體分子期相對(duì)有很大提高,可從原來的幾倍延長到幾百倍。來進(jìn)一步增強(qiáng)療效。目前,已有不少學(xué)者在這方面做了大量PEG自身傾向于在肌肉、皮膚、骨骼和肝臟等組織富集工作,其優(yōu)越性相對(duì)非配體靶向制劑來說是顯而易見(與分子大小基本無關(guān)),因此可以改變藥物在體內(nèi)的組織分布。但與其他小分子不同,由于正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞排列2PEG前藥組成緊密,大分子PEG難以像小分子藥物透過血管。而在類似PEG前藥主要包括PEG載體、連接臂和藥物分子3個(gè)部于腫瘤等病變組織,新生血管豐富,而且血管內(nèi)皮細(xì)胞彼此連接田此十公DFC藥物可以透過進(jìn)入病2.1藥物分子變組中國煤化工作用增加藥物在病變有些藥物分子沒有像羥基、羧基、氨基、巰基等活性基組織CNMHG團(tuán),因此,在前藥合成之前必須對(duì)這些藥物進(jìn)行適當(dāng)修飾,引此外,PEG作為蛋白藥物的修飾物,其相對(duì)分子質(zhì)量及入某些上述活性基團(tuán)。相反,有些藥物則由于活性官能團(tuán)過修飾的分子數(shù)對(duì)被修飾藥物,尤其是蛋白質(zhì)藥物活性也有較中國藥學(xué)雜志2007年6月第42卷第12期Chin Pharm 2007 June, VoL. 42 No. 12.883大影響。采用小相對(duì)分子質(zhì)量PEG修飾蛋白,為盡量減少[3]LEES, GREENWALD R B, MCGUIRE J,eta.Dnug蛋白藥物的免疫原性,往往需要用多個(gè)小分子PEG來修飾stems employing 1, 6-elimination: releasable poly( ethylecol)conjugates of proteins[ J]. Bioconjug Chem, 2001, 12: 163蛋白分子,這樣所得到的藥物往往活性不高。因此,為了盡可能減小蛋白藥物免疫原性并保留其原有生物活性,現(xiàn)4] GREENWALD R B, CHOEYH, CONOVERC D, et aL. Drug de-在多采用高分子PEG修飾。不過,有些被修飾蛋白藥物會(huì)livery systems based on trimethyl lock lactonization: poly ethy因分子體積過大而被截留在血管內(nèi)或組織液內(nèi)而不能有效e glycol )prodrugs of amino-containing compounds[ J]. J MedChem,2000,43:475487發(fā)揮藥效36[5] HARRIS J M, CHESS R B. Effect of pegylation on pharmaceuti3存在的相關(guān)問題als[J]. Nat Rew Drug Disco, 2003, 2: 214-221相對(duì)其他一些前藥載體PEG有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但并非6] DAVIS E F. Enzyme polyethylene glycol adducts; modified enzymes with unique properties[J]. Enzyme Eng, 1978, 4: 169-173完美。目前,大多研究采用的是單甲氧基PEG(mPEG),而一[7] REDDY R K, MODIM W, PEDDER S. Use of peginterferon af般商品化mPEG中均不同程度混有PEG二醇(有時(shí)超過2a(40 KD)( Pegasys)for the treatment of hepatitis C[J]. AduDrug Delivery Rev, 2002, 54: 571-586.15%),所以,用這樣的mPEG為載體所合成的前藥中將含有[8] TSUBERY H, MIRONCHIK M, FRIDKIN M,etal. Prolonging the多個(gè)目標(biāo)前藥結(jié)構(gòu)以外的混合組分,最終致使不同批次合成action of protein and peptide drugs by a novel approach of reversi-的前藥重現(xiàn)性不好,藥效也會(huì)存在差異。針對(duì)上述問題,已le polyethylene glycol modification [J]. J Biod Chem, 2004, 279(:7):3811838124有不少學(xué)者做了相關(guān)研究并已經(jīng)成功得到了應(yīng)用3,但[9] PASUT G, GUIOTTO A. VERONESE F M. Protein, tide and這無疑又增加了生產(chǎn)成本。此外,PEG自身是一個(gè)多分散性n-peptide drug PEGylation for therapeutic application[ J. ExpOp Ther Patents,2004,14(6):859894合成的高分子聚合物,因此進(jìn)一步增加了上述問題(但相對(duì)10] VERONESE F M, ScHIAVON 0, PASUT G,eal,PEC- doron其他聚合物分散程度小)。bicin conjugates: influence of polymer structure on drug releasePEG前藥主要通過EPR效應(yīng)增強(qiáng)對(duì)病變組織的靶向作biodistribution, and antitumor[JJBioconjug Chem, 2005, 16(4): 775-784用但靶向性不強(qiáng)因此,非常有必要對(duì)其進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾以[1 DUNCAN R. The dawning era of polymer therapeutics[I.Ma增強(qiáng)其療效。主要方法是在PEG游離端,通過一個(gè)雙異官Rev Drug Discov, 2003, 2: 347-360能團(tuán)與靶組織的特異性配體相連,然后通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞12] GREENWALDR B, PENDRI A, BOLIKAL D. Highly water solu-ble taxol derivatives. 7-Polyethylene glycol carbamates and car-作用增強(qiáng)療效。如單克隆抗體、葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳糖、甘露borates [J]. J Org Chem, 1995, 60: 331-336糖、胰島素、表皮生長因子、血球凝集素等。此外,PEG前藥13] ZALIPSKY S, GILON C, ZILKHA A. Attachment of drugs to po與適當(dāng)比例的陽離子聚合物混合形成PCM,也可以增加細(xì)胞lyethylene glycols[J]. Eur PolymJ, 1983, 19: 1177-1183對(duì)前藥的有效攝取(2)。[14 CONOVER C D, GREENWALD R B, PENDRI A, et al. Campecin delivery systems: enhanced effieacy and tumor accumula另外,PEG兩端只有兩個(gè)活性游離羥基,因此其載藥量tion of camptothecin following its conjugation to polyethylene gly低(尤其對(duì)有機(jī)小分子藥物)。雖然已有部分PEG樹枝狀聚col via a glycine linker [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 199842(5):407414合物合成從而在一定程度上增加了載藥量,但相對(duì)其合成[15] AKALA E O, PAN G, PAMA M. dendrimer-poly( ethylene glyco)難度及費(fèi)用來說,還有待進(jìn)一步改進(jìn)。conjugates [A]. 2004 Controlled Release Society 31 st Annual[16 SATCHI-FAINAO R. HAILU H, DAVIES J W, et al. PDEPt:盡管隨著科技的進(jìn)步,各種高通量篩選藥物的儀器設(shè)備polymer directed enzyme prodrug therapy: IL. HPMA copolymer-及方法不斷出現(xiàn),但總得來看,新藥開發(fā)難度越來越大,周期b-lactamase and HPMA copolymer-C-Dox as a model combination也越來越長。不過慶幸的是藥物制劑學(xué)的發(fā)展及其研究的[17] SATCHI., CONNORS T A, DUNCAN R. PDEPT: Polymer di深入,使得先前因存在水溶性差或不良反應(yīng)強(qiáng)或藥動(dòng)學(xué)不合cted enzyme prodrug therap- y L. HPMA copolymer-cathepsin B理等情況而又有確切療效的某些有機(jī)小分子藥物重新走向and PKI as a model combination [J]. Br J Cancer, 2001, 85l070-1076臨床成為可能。另外隨著后基因組時(shí)代的到來,將會(huì)有更18 DEVI G R. siRNA-based approaches in cancer therapy[1多活性生物大分子(蛋白,核酸等)用于臨床;而這些藥物分Cancer Gene Ther, 2006, 13(9): 819-829子真正療效的發(fā)揮有賴于PEG的合理修飾。專家預(yù)言“藥19] PATIL S D, RHODES D G, BURGESS D J. DNA-based therapet物輸送系統(tǒng)將成為21世紀(jì)藥物研發(fā)主流”,前藥作為其中一tics and DNA delivery systems: A comprehensive review submit種,也必將展現(xiàn)廣闊應(yīng)用前景。但查閱國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)在20] FLOREA B I, MEANEY C, JUNGINGERH E,al. Transfection這一領(lǐng)域(PEG前藥)研究報(bào)道較少,所以有待作進(jìn)一步研efficiency and toxicity of polyethylenimine in differentiated Calu-3and nondifferentiated COS-l cell cultures [J]. AAPS Pharm SciREFERENCES[21 JEONG J H, KIM S W, PARK T G Novel intracellular[1 GREENWALD R B, CHOE Y H, MCGUIRE J, et aL. Efectivedrug delivery by PEGylated drug conjugates[ J]. Adw Drug Delit中國煤化工世Re,2003,55:217-250CNMHG4: 4734792] WORKING P K, NEWMAN M S, JOHNSON J, et al. Safety of po [22]n ow, I An i u n new antisense oligonucleotidly(ethylene glycol)and poly(ethylene glycol)derivatives[A]de delivery system based on self-assembled ODN-PEG hybridWashington, DC: ACS Books, 1997: 45-57jugate micelles[ J]. J Controlled Release,2003,93: 183-191Chin Pharm 3, 2007 June, Vol, 42 No. 12中國藥學(xué)雜志2007年6月第42卷第12期[23]OISHI M, SASAKI S, NAGASAKI Y, et al. pH-Responsive olisitive peptide linkers for biological signal- responsive drug releasgodeoxynucleotide ODN )-poly ethylene glycol) conjugatesystems[ J]. Peptides, 1998, 19(3): 421through acid-labile a-thiopropionate linkage: preparation and poly- [32] PARANJPE P V, STEIN S, SINKO P J. Tumor-targeted and actiion[J]. Biomacromolecules, 2003, 4ated bioconjugates for improved camptothecin delivery[ J].Anti426-14327):763-775.24] MURTHY N, CAMPBELL J, FAUSTO N, et al. Design and syn- [33] JAKOBSEN C M, DENMEADE S R, ISAACS J T, et al.thesis of pH-responsive polymeric cariers that target uptake andsynthesis, and pharmacological evaluation of thapsigarginenhance the intracellular delivery of oligonucleotides[J]. JCon-logues for targeting apoptosis to prostatic cancer cells[J3Chem,2001,44:46964703[25] OLIVIER J C. Drug transport to brain with targeted nanoparticles [34 WINNE K D, ROSEEUW E, PAGNAER J, et al. SuccinylatedJ. Neuro Rx,2005,2:10819poly[ N-(2-Hydroxyethyl)-L-glutamine] derivatives for drug de-[26 JEFFREY S C, NGUYEN M T, ANDREYKA J B. Dipeptidelivery[ J]. J Bioactive Compatible Polymers, 2004, 19: 439-452ased highly potent doxorubicin antibody conjugates [J]. Bioorg [35] BAE M, CHO S, SONG J, et al. Metalloproteas- especific polyMed Chern Le,2006,16:358-362[27 VERONESE F M, SCHIAVON 0, PASUT G, et al. PEG-Doxorutargeting anticancer drug delivery based on angiogenesis [Jbicin conjugates influence of polymer structure on drug release, inDrugs Exp Clin Res, 2003, 29(1): 15-23itro eytotoxicity, biodistribution, and antitumor activity [J]. Bio- [36] RAJENDER-REDDY K, MODI M W, PEDDER S. Use of peginterfer-conjug Chem,2005,16:775-784alfa-2a(40 KD)( Pegasys)for the treatment of hepatitis C[J][28 SONG X, SIAHAAN T J. Synthesis and stability study of a modi-Drug Delivery Rev, 202, 54(4): 571-586.fied phenyl- propionic acid linker-based esterase- sensitive prodrug [37] BENTLEY M D, HARRIS J, KOZLOWSKI A. Heterobifunctional[]. Bioorg Med Chem Let,2002,12:34393442.poly(ethyleneglycol)derivatives and methods for their preparation[29TANIHARA M, SUZUKI Y, NISHIMURA Y, et aL. A novel micro-P.C.T.US9923536[P].19990108bial infection-responsive drug release system[J]. J Pharm Sci, [38] HARRIS J, KOZLOWSKI A. Polyethyleneglycol and related poly1999,88(5):510514mers monosubstituted with propionic or butanoic acids and func-[30]CHAU Y, PADERA R F, DANG N M, et al. Antitumor efficacy oftional derivatives thereof for biotechnical applications US Pat:a novel polymer peptide-drug conjugate in human tumor xenograft5672662[P].199709-30.models[ J]. Int J Cancer, 2006, 118: 1519-1526(收稿日期:00605-18)[ 31] TANIHARA M, SUZUKI Y, NISHIMURA Y, et al. Thrombin-sen核苷類抗癌、抗病毒靶向制劑的研究進(jìn)展劉劍峰,張娜,徐文方(山東大學(xué)藥學(xué)院濟(jì)南250012)摘要:目的綜述核苷類靶向制劑研究進(jìn)展。方法在查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,從靶向制劑(主動(dòng)靶向、被動(dòng)靶向、物理化學(xué)靶向)3方面進(jìn)行探討。結(jié)果與結(jié)論核苷類靶向制劑市場(chǎng)潛力巨大,有很好的應(yīng)用和開發(fā)價(jià)值。關(guān)鍵詞:靶向制劑;脂質(zhì)體;納米粒;微球;藥質(zhì)體;受體介導(dǎo)中圖分類號(hào):F943文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1001-2494(2007)12-0885-04靶向制劑是以藥物能在靶區(qū)濃集為主要特點(diǎn)的一大類子聚合物作為載體,將藥物包封或嵌入各類膠體系統(tǒng),如乳制劑的總稱,屬于第四代給藥系統(tǒng)( drug delivery system,劑、微球、納米粒等,注射后能選擇性地濃集于肝、脾、肺、淋DDs)。靶向制劑給藥后最突出的特點(diǎn)是利用藥物載體系統(tǒng)巴組織以及腫瘤細(xì)胞并釋放藥物,從而發(fā)揮療效。將治療藥物最大限度地運(yùn)送到靶區(qū),使治療藥物在靶區(qū)濃集1.1脂質(zhì)體超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍,治療效果明顯提高。脂質(zhì)體( liposome)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層核苷類抗癌、抗病毒藥物是作用于細(xì)胞周期的細(xì)胞毒類內(nèi)而形成的微型泡囊。脂質(zhì)體靜脈給藥進(jìn)入體內(nèi)即被巨噬藥物,作用選擇性差毒副作用大是其缺點(diǎn)將靶向技術(shù)用于細(xì)胞(主要是肝和牌中的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞)作為外界異物而吞核苷類抗癌、抗病毒藥物,可有效增加該類藥物的作用選擇噬,從而主要分布于肝臟和脾臟。因脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)性,降低毒副作用。目前研究中的核苷類藥物靶向制劑包括構(gòu)的泡囊,具有很好的細(xì)胞親和性和組織。它可長時(shí)間的吸被動(dòng)靶向制劑、主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑3大類。附于靶細(xì)胞周圍,使藥物能充分向靶細(xì)胞滲透。它也可以融被動(dòng)靶向制劑合進(jìn)中國煤化工物,達(dá)到藥物細(xì)胞內(nèi)靶微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向的性能,微粒的大小在向的LECNMHG其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)包括可1-3μm。一般利用脂質(zhì)類脂質(zhì)、蛋白、可生物降解高分保護(hù)到見又或少毒副作用。作者簡(jiǎn)介:劉劍峰,男,碩士研究生通訊作者:徐文方,男,教授,博士生導(dǎo)師Tel:(0531)88382264中國藥學(xué)雜志2007年6月第42卷第12期hin Pharm J, 2007 June, ol. 42 No 12