廣東藥學(xué)2003年第13卷第6期制劑與產(chǎn)生羅紅霉素的工藝研究覃寧(廣東省藥品監(jiān)督管理局信惠中心,廣州510080摘要:研究了以紅騫素肟為原料通過醚化來制備羅紅霉素的兩種工藝(I,Ⅱ)。工藝I是相轉(zhuǎn)移反應(yīng),工藝Ⅱ是非水反應(yīng),反應(yīng)所生成的羅紅霉素的收率分別為75%和90.2%。關(guān)鍵詞:紅霉素;肟;羅紅寡素;醚化中分類號:R978."文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1007-9939(2003)06-0023-02Study on the processes of roxithromycinQIN Ning (The Information Center, Guangdong Drug Administration, Guangzhou 510080, China)Abstract: Two processes( I, I )for the preparation of roxithromycin are studied. Process I was illustrated by phase transfer eatelytedetherification of erythromycin oxime. Process l was the same reaction in non-water system. The yields of roxithromycin obtained by thereaction were 75% and 90, 2% separalelyKey words: erythromycin; oxime; roxithromycin; etherification羅紅霉素(9[0[(2甲氧基乙氧基)甲基]織以及身體其它部位感染的治療。它的體內(nèi)抗菌活肟]紅霉素)為紅霉素( Erythromycin)的衍生物性比紅霉素強(qiáng)6倍,半衰期長、耐胃酸,因此目前國于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它是廣譜抗生素,除了對敏內(nèi)外臨床用量日益增大。感的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌的感染羅紅霉素的合成工藝由紅霉素肟化和醚化二步有效外,對軍團(tuán)菌幽門螺旋捍菌支原體、依原體的組成感染也有效?？捎糜诤粑?、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚組肟化醚化紅莓素紅莓素肟羅紅莓素肟化反應(yīng)一般可用下列三種方法由于紅霉素在酸性條件下不太穩(wěn)定,亞硝酸酯1鹽酸羥胺作為肟化試劑又必須在強(qiáng)酸催化條件下才能進(jìn)行故它不適用于紅霉素的肟化反應(yīng)。如果用亞硝酸鈉亞硝酸酯HCIRrC-R在亞硝酸氫鈉存在下對紅霉素進(jìn)行肟化,可能因?yàn)閺?fù)雜些使際站率伯任。因此,鹽酸羥胺作為RR2為烴基紅中國煤化工上酸羥胺作為肟化劑CNMHG作者筒介:覃寧(1964-),女,廣西人,本科,副主任藥師,執(zhí)業(yè)藥師,現(xiàn)在廣東省藥監(jiān)局信息中心工作廣東藥學(xué)200年第13卷第6期的反應(yīng)可以在酸、堿及中性條件下催化進(jìn)行,但由于不高但反應(yīng)條件溫和易控、操作簡單,具備進(jìn)一步工紅霉素的肟化,酸堿度要求較嚴(yán)格,pH<6時(shí)紅霉素藝研究價(jià)值不穩(wěn)定,pH>7時(shí)反應(yīng)不進(jìn)行。因此能與鹽酸羥胺2無水反應(yīng)形成pH6-7緩沖體系的物質(zhì)如:醋酸鈉、硼酸鈉三乙胺、吡啶等均可成為該肟化反應(yīng)的催化劑。作無水反應(yīng)的溶劑可選用丙酮、乙醚、二氯甲烷者在甲醇中用硫酸紅霉素(不必轉(zhuǎn)化為紅霉素)吡啶甚至甲牌等,催化劑可用無水醋酸鈉碳酸氫直接同過量的鹽酸羥胺在無水醋酸鈉催化下反應(yīng)得鈉、吡啶、甲醇鈉等弱堿或強(qiáng)堿物質(zhì)。作者用丙酮為到了90%以上收率的紅霉素肟,反應(yīng)條件要求寬溶劑,碳酸氫鈉為催化劑,由紅霉素肟同MEMC反溫度30-60℃,時(shí)間36-72h,反應(yīng)終點(diǎn)可用薄板應(yīng)得到90%以上收率的羅紅霉素。該工藝收率較層析(附)來判斷。高,原料易得,條件溫和,較為可取醚化反應(yīng)是用紅霉素肟同甲氧基乙氧基氯進(jìn)來,有人設(shè)計(jì)了一條由紅霉素一步合成羅紅甲醚(MEMC)在堿性介質(zhì)中進(jìn)行,反應(yīng)大致有兩霉素的工藝路線:它是以丙酮為起始原料合成羥胺個(gè)類型醚后直接同紅霉素作用生成羅紅霉素:1相轉(zhuǎn)移反應(yīng)MEMCCH,OCH, CH, OCH, CL( MEMC)CH1-CCH—CH-C-CH紅霉素肟羅紅霉素鹽酸羥酸相轉(zhuǎn)移催化劑丙酮肟用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)從紅霉素肟制備羅紅霉素的反應(yīng)該工藝路線可取之處在于一步到位,提供了更的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)移催化劑的選擇,作者用最簡單通用的大的空間進(jìn)行提高羅紅霉素收率的研究。目前尚未季胺類化合物如:4-丁基溴化胺新潔爾滅等作為取得實(shí)質(zhì)性的成果。催化劑得到了75%左右收率的羅紅霉素,收率雖然N-OCH OCH CHIOCH,H, NOCHOCHCHO紅霉系→羅紅霉素丙酮甲氧基乙氧基甲氧肟甲氧基乙氧基甲氧羥胺醚3實(shí)驗(yàn)部分加入到100ml丙醒中,60℃分三次加入MEMC共3.1紅霉素肟的制備4.5ml反應(yīng)24h,用薄板層析檢驗(yàn)到達(dá)終點(diǎn)后停止用硫氰酸紅霉100g(效價(jià)72u/mg),鹽酸羥反應(yīng),冷至室溫過濾回收丙酮至近干,加人乙腈30胺3625g和無水醋酸鈉68,15g加入到00ml甲ml加熱溶解脫色后滴入13ml水,冷卻室溫使析出醇中,在40℃攪拌72h,薄板層析檢查符合要求后沉淀,0-5℃攪拌1b后過濾得羅紅霉素10.1g,收停止反應(yīng),加入420ml水?dāng)嚢枰恍r(shí),將沉淀過濾。率90.2%質(zhì)量符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。濾餅(含水量<25%)懸浮于300L丙酮中用40%附:薄板層析條件NaOH約6.5ml調(diào)pH10-10.5,此時(shí)呈透明二相。固定相:硅膠60F254分出底層,上層在30min內(nèi)滴入丙酮450ml使析出移動相:甲苯:氯仿:二乙胺(50:40:7)沉淀,再攪拌30min過濾、干燥得紅霉素675g(含顯色劑:一克磷鉬酸加入到20ml和1m硫酸回收)收率91.2%含量≥97%有關(guān)雜質(zhì)≤2%混合液中過濾即得3.2羅紅霉素的制備(本文由陳俊仁高工指導(dǎo)完成)32.1方法一紅霉素肟18.7g懸浮于200ml二參考文獻(xiàn):氯甲烷中加入4丁基溴化胺0.65 g, MEMC9ml。[1.sPa.N4,49,545室溫?cái)嚢柘卵杆偌尤?0%NaOH100ml,加畢反應(yīng)[2]E.P.No.284,2031.5h用薄板層析檢驗(yàn)到達(dá)終點(diǎn)后停止反應(yīng),分[3jC.A.Vvol.11.P251708r出二氯甲烷層,用飽和氯化鈉洗滌后減壓蒸去大部4c.A.vol.117.707x分二氯甲烷,用乙氰、水結(jié)晶得紅霉素15.7g收率5]樊能廷,有機(jī)合成[M].北京;北京理工大學(xué)出版社75%,薄板層析現(xiàn)一個(gè)斑點(diǎn)。中國煤化工322方法二紅霉素肟10克碳酸氫鈉5.6g,CNMHG