第26卷第3期大學化學Vol. 26 No.32011年6月.UNIVERSITY CHEMISTRYJun. 2011有機合成設計教學談梁靜趙煒(中國礦業(yè)大學化工學院江蘇徐州 21116)摘要在教學中注 重以學生為主體,教師為主導,通過提高教學藝術(shù),改進教學方法,及時更新教學內(nèi)容來推動學生的參與意識,激發(fā)學生學習的興趣,培養(yǎng)學生的創(chuàng)新思維。關(guān)鍵詞逆合成分析路線設計反向記憶探究式教學路線設計是有機合成的第-步， 也是關(guān)鍵的-步。對于復雜的多步合成,學生往往僅能理解每步的過程,對于為什么要從這個原料出發(fā)經(jīng)歷這些過程合成目標物,很多學生并不清楚;至于根據(jù)復雜目標分子的結(jié)構(gòu)來設計合成路線,則會使更多的學生感到束手無策。我院自2001級起在大三年級開設了有機合成設計課,重點介紹逆合成分析的思想,幫助學生從目標分子的結(jié)構(gòu)--步步分析推導出簡單易得的起始原料,使合成路線設計有章可循、有法可依，雖經(jīng)歷多步仍可有條不紊地進行。此課程的開設受到了學生的歡迎和好評,下面談談幾年來我們在教學中的體會。1工欲善其事 必先利其器要想熟練地為目標分子設計出簡潔高效的合成路線,除卻一些有機合成設計技巧外,還需要有機化學功底,也就是能正確靈活地應用有機化學反應。所謂“工欲善其事,必先利其器”,掌握有機反應是我們進行合成路線設計的基礎。我們在教學過程中發(fā)現(xiàn),大部分學生要么是記不牢反應，要么是記了一堆反應但不會應用,突出表現(xiàn)是能夠?qū)懗稣蚍磻漠a(chǎn)物,但是對目標分子由哪些反應物合成卻感到無從下手。我們認為原因之-在于學生只是機械地記反應,對反應物和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上的特征認識不夠深人,因此缺乏舉- -反 三的能力;另一個重要原因是在以往的教學過程中,往往只強調(diào)記憶正向反應的結(jié)果,而忽略了從反向角度去記產(chǎn)物的由來。當面對僅有產(chǎn)物結(jié)構(gòu)信息的合成題，由于反向記憶訓練不足,就會感到束手無策。這就像學英語記單詞- -樣,單向記憶的結(jié)果使英譯漢很順暢,但漢譯英卻頗費周折。因此我們要求學生從正反兩個方向記住反應的五要素(反應物、產(chǎn)物、機理、條件和適用范圍) ,尤其是產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特點蘊含非常重要的信息,在產(chǎn)物中用紅筆標識反應物結(jié)合形成新鍵處,因為這就是進行逆合成分析時鍵的“斷裂處”。以羥醛縮合為例,我們不但要知道兩分子的醛(酮)在酸或堿的催化下可以生成β_羥基醛(酮)或a ,B-不飽和醛(酮) ,而且還要知道β-羥基醛(酮)或a ,B-不飽和醛(酮)可由羥醛縮合而來,其斷鍵處在a-C與β-C之間。反應的適用范圍是學生經(jīng)常會忽略的一個要素,如果不加重視,寫在紙上的看似合理的反應,在實驗室里可能根本無法實施,所設計的路線只是“紙上談兵”。教師可以故意設置--些“小陷阱”來澄清學生認識中的一些誤區(qū)。例如:在講羧酸及其衍生物的逆合成分析時,介紹了丙二酸二乙酯合成法,出了如圖1所示的題讓學生思考。然后緊接著,出了一道類似的題,許多學生依葫蘆畫瓢寫出了如圖2所示的分析過程。實際上,圖2反應不會發(fā)生,因為像PhBr、CH2= =CHBr.的C- _Rr鍵左在n-業(yè)斬且有部分雙鍵的性質(zhì),很難斷裂,難發(fā)生S,2取代反應。這樣學生“吃一塹長MH中國煤化工會有所警惕。有機反應繁多,學生在記憶的過程中,往往會混淆相似的CNMH G分類、比較、綜合歸納,在分類中求同,在比較中求異,注意知識間的聯(lián)系與區(qū)別,加深對反應的理解。例如羥醛縮合、第3期梁靜等:有機合成設計教學談23酮酯縮合、酯縮合的反應機理相似，可歸為一類縮合反應,但是反應并不完全相同。經(jīng)過比較辨析后,學生能較好地掌握這3種反應,清楚羥醛縮合的產(chǎn)物是β-羥基醛(酮)或a,B-不飽和醛(酮),酮酯縮合的產(chǎn)物是B-二酮,而酯縮合的產(chǎn)物是β-酮酸酯;能夠更清晰地分辨目標分子的結(jié)構(gòu)特征,在進行逆合成分析時能更準確地推出前體。Ph-cH2- CHCOOEB)h = = PhCH + CH:(COOE)PhCH,BrCH2(COOEt)圖1 2.芐基丙二酸二乙酯的逆合成分析Phξ- CHCOOEB)2 =→m* +CH(COOE) .|PhBrCHL(COOEt)2圈22.苯基丙二酸二乙酯的逆合成分析2引入實例層層設問以問促思 以導促學學和教是兩碼事,自己會不等于學生會,學生會不等于學生感興趣。激發(fā)學生的興趣可以說是教學環(huán)節(jié)中最重要的一-環(huán),也是最困難的-環(huán)。有機合成設計是- -門理論性強、綜合性強的課程,也是容易讓學生感覺枯燥的課程。為了讓學生對課程內(nèi)容感興趣，就要調(diào)動他們學習的積極主動性。我們對此進行了很多教學方法上的嘗試。對于整個課程的設計采取以實例引人以問題為中心的探究式課堂教學模式。首先引人簡單的實例,提出問題來抓住學生的興趣和注意力。例如圖3所示的雙官能團化合物鄰二醇的合成。IM1-Ph圖3 1.(1'羥基-2'.苯基乙基)環(huán)己醇的結(jié)構(gòu)式引導學生觀察目標分子的結(jié)構(gòu)和特點,給出問題引導學生思考:由哪些原料出發(fā)經(jīng)過哪些反應能夠合成鄰二醇?學生馬上想到由烯烴出發(fā),經(jīng)過冷的、稀的中性KMnO.或0s0.氧化可制得順式鄰二醇,或者由烯烴先經(jīng)過酸氧化形成環(huán)氧化物,而后水解制得反式鄰二醇,這樣就將二醇的合成轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w烯烴的合成，烯烴可通過Wittig 反應制得(圖4)。TMIOHOH二O-一Ph圈41-(1'羥基-2'-苯基乙基) 環(huán)己醇的逆合成分析簡單的實例可以充分調(diào)動學生的興奮點和注意力,而I中國煤化工為復雜的例子(圖5)。YHCNMHG24大學化學第26卷TM2.CO.Me .圖5 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4.二甲基3,5-二氧三環(huán)[5.2. 1.0*]英烷8羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)式學生注意到鄰二醇的結(jié)構(gòu)是以縮酮的形式“隱藏”的，去掉縮酮之后,鄰二醇就會“暴露”出來,迅速地推出前體烯烴一環(huán)己烯 ,且雙鍵的“對面"還有一個吸電子基,很顯然這是通過Diels-Alder反應形成的,正向反應的立體化學控制也符合目標分子的結(jié)構(gòu)(圖6)。.CO2MeHO~HOH↓.CO.Me_CO,Me圖6 (1S,2R,6S,7R,8R)4,4-二甲基3,5-二氧三環(huán)[5.2. 1.02 ]癸烷-8-羧酸甲酯的逆合成分析這時再來設計歐洲榆小蠹釋放的信息素就不是什么難事了(圖7)。HO-> =yw>=o=0+ ^cHO團7歐洲榆小蠹信息素的逆合成分析實例的選取由易而難,由淺人深,由簡單的實例得出結(jié)論,向更復雜的體系“挺進”,既適應學生的思維特點和邏輯認知習慣,也容易激發(fā)學生的好奇心求知欲望與探索精神。教師不再只是進行知識的單向灌輸,而是引導學生去積極地思考;學生也不再只是被動的“聆聽者”,而是作為課堂活動的主體，踴躍參與教學活動。理論知識不再只是干巴巴的教條,更易為學生所接受。在解決問題的過程中,學生也容易獲得成功感與滿足感,激勵他們對問題進行進一步探討。 這樣就形成了良性循環(huán),課堂的氣氛很熱烈。在教學中,我們還注重采用“對話式”教學,不但教師向?qū)W生提問,而且鼓勵學生向教師提問,在對問題的探討中實現(xiàn)師生之間的互動溝通。3精講多練講練結(jié)合一題多解激發(fā)思維在授課中,我們還注意精講多練、講練結(jié)合,讓學生及時把頭腦中尚且新鮮的理論知識學以致用,培養(yǎng)學生分析問題、解決問題的能力。在進行練習時,不僅注重量，還注重質(zhì)的提高,強調(diào)“一題多解”。對于目標分子的路線設計,只要是最終能夠得到目標分子的路線都是正確的。我們并不給出唯一的答案,而是強調(diào)對目標分子進行多方位的思考和嘗試, -題多解,設計出多條路線,反復推敲對比,刪除不合理的繁雜的路線,最終確定簡捷高效綠色經(jīng)濟的路線對于有些目標分子的路線設計,我們還要求學生查文獻YH中國煤化工路線是否可行，是否簡捷高效,原料是否簡單易得。在比較中豐富自己的有CNMH G力。在每章結(jié)束時,留出20分鐘左右的時間,設置“每章- -賽" ,給出一道難度中等的題目,讓學生自己第3期梁靜等:有機合成設計教學談25做。先完成者負責給其他人講解題的思路。在整個過程中,學生互相啟發(fā),不斷地排錯,辨明是非,澄清模糊認識;不斷地產(chǎn)生思路，設計出新的路線。最后,由教師對路線進行點評,分析每條路線的優(yōu)劣之處。這樣可使學生對問題的理解更加主動、深刻,做到由表及里,由此及彼,舉- -反三, 觸類旁通。4追蹤前沿 充實教學有機合成是一一個快速發(fā)展的領域,每年都會涌現(xiàn)出許多新反應、新試劑。隨著新反應、新試劑的應用,有機分子的合成路線更趨向簡單、快速、高效、綠色。教師應在教學中向?qū)W生傳授這些知識，使學生了解學科的前沿,感受新知識的威力。以布洛芬為例:布洛芬是新-一代重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物(圖8),作為阿司匹林的替代品,其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用大于阿司匹林,而副作用卻比阿司匹林小得多,因此獲得了迅速發(fā)展。TM4COOH圉8布洛芬的結(jié)構(gòu)式學生根據(jù)布洛芬的結(jié)構(gòu),自行設計出一條以異丁基苯為原料,經(jīng)傅-克反應生成對異丁基苯乙酮,再經(jīng)還原、溴代,生成1-( 1-溴乙基)4-異丁基苯,最后經(jīng)格氏反應生成布洛芬的路線(圖9,圖10)。這條路線繁瑣,并且格氏反應需無水無氧,條件較為苛刻,產(chǎn)率較低。MgBrBr==→.OHO<→圍9布洛 芬的逆合成分析口-AC.O +1 NaBHAICL2. PBr,1 MgELOOX<2 CO2圖10學生設計的布洛芬的合成路線示意圖實際上,早期工業(yè)生產(chǎn)采用的是Boots 工藝:以異T基苯為原料,經(jīng)傅-克反應生成對異丁基苯乙酮, .再經(jīng)達森縮合( Darzens condensation)、水解、肟化脫水、水解制得布洛芬。我國新華藥廠使用了改進的Boots工藝,達森縮合后直接氧化制得布洛芬。這條合成路線回避了格氏反應,但仍存在步驟繁瑣、原料利用率低、耗能大,生產(chǎn)成本高,污染較嚴重的不足(圖11)。從布洛芬的結(jié)構(gòu)來看,引人羧基應當是關(guān)鍵。這兩條路線之所以較繁瑣,也是由于經(jīng)歷多步反應引人羧基引起的。那么有沒有更簡捷高效引人羧基的辦法呢?我們介紹了Monsanto 反應,以PdCl2(PPh;)2為催化劑,CH,OH+CO一+CH, COOH,學生受到中國煤化工下應來引人羧基，這條路線正是由美國Hoechst-Celanese公司與Boots 公司=1C工藝"(獲得1997年度美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎的變更合成路線獎)。HCNM H.G,原料利用率高而且不需要使用大量溶劑,對環(huán)境造成的污染較小(圖12)。26大學化學第26卷CICH.COOCHHOAICI,COOEtNHjOH,HaCH=NOH堅O<_O<-