中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(4)●241●化學(xué)藥物與合成技術(shù)Frccuucuuucs-貝薩羅汀的合成陸文超'，于順廷'，饒龍意"，郭嘉亮’，孫平華沖(1. 北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，北京100121; 2.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510632)摘要: 2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(2)先后與甲苯、4-氯甲?；郊姿峒柞グl(fā)生傳.克烷基化和?；磻?yīng)制得4[ (5,6,7,8-四氫-3.5.5.8.8~-五甲基-2- 蔡基)羰基]苯甲酸甲酯，繼而在微波輻射下與澳化甲基三苯膦經(jīng)Witig反應(yīng)、水解制得抗腫瘤藥貝薩羅汀，總收率約64% (以2計(jì)).關(guān)鍵詞:貝薩羅汀;抗腫瘤藥:合成中圈分類號(hào): R979.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-825<(2012)04-0241-03Synthesis of BexaroteneLU Wenchao', YU Shunting', RAO Longyit, GU0 Jialiang', SUN Pinghua2*(1. Bejing Double-Crane Pharmaceutical Co, Ltd, Bejing 100121; 2. Faculty of Pharmacy, Jinan Univeriy, Gruangzhou 510632)ABSTRACT: Bexarotene was synthesized fom 2,5- dichloro 2,5-dimethylhexane (2) via Friedel-Crafts alkylationwith toluene and acylation with methyl 4-chlorocarbonylbenzoate to give methyl 4-[(5,6,78-etrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthyl) carbonyl]benzoate, which was subjected to Wittig reaction with methyltriphenylphosphoniumbromide under microwave iradiation and bydrolysis with an overall yield of about 64% (based on compound 2).Key Words: bexarotene; antitumor agent; syathesis貝薩羅汀(bexarotene, 1)，化學(xué)名為4-[1- 1,2,3,4- 四氫-1,4,4,6,五甲基黎(3)，繼而與4-氯(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]~甲 ?；郊姿峒柞ソ?jīng)傅-克?；磻?yīng)得4-[(5,6,7,8-苯甲酸，是美國(guó)Ligand制藥公司研發(fā)的第三代維四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲甲酸類藥物，2000 年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品酯(4)，4與Wittig試劑溴化甲基三苯膦反應(yīng)制得名Targretin,臨床主要用于治療各階段皮膚T細(xì)胞4-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-蔡基)乙烯淋巴瘤(cutaneous Tcell lymphoma, CTCL). 本品基]苯甲酸甲酯(5)，最后水解制得1(圖1),并很少出現(xiàn)其他維甲酸類化合物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如參考類似物的制備方法(4.5進(jìn)行了工藝改進(jìn)。皮膚刺激、脂質(zhì)代謝異常甚至致畸等，且能維持平3的制備，用過(guò)量甲苯兼做反應(yīng)物和溶劑(文穩(wěn)的血藥濃度，不影響血液中脂類的正常代謝(12。獻(xiàn)':二氯甲烷作溶劑)，室溫分批加入三氯化鋁，本研究參考文獻(xiàn)),用2,5-二氯-2,5-二甲基避免反應(yīng)溫度高時(shí)碳正離子易發(fā)生重排、導(dǎo)致聚合己烷(2)和甲苯為原料，經(jīng)傅-克烷基化反應(yīng)制得等副反應(yīng)的發(fā)生，收率93.3% (文獻(xiàn)[)]: 91%)。收稿3期: 2012-01-04制備4時(shí)，文獻(xiàn)(71報(bào)道用硝基甲烷代替二氯甲烷[3]作者簡(jiǎn)介:陸文超(1976-)， 男，碩士，從事原料藥和制劑生產(chǎn)。作溶劑進(jìn)行均相反應(yīng)1.5h，收率86.7%，但重復(fù)操E-mail: luwencbaodep.com通信聯(lián)系人:孫平華(1975-),男，博土，副教授，從事新藥及中作發(fā)中國(guó)煤化工率也僅約74.5%，間體的合成及應(yīng)用研究。且硝CN MH G* 1,2-二氯乙烷作Tel; 020-85227718:MHE-mail: pighusumny@163.com溶劑，加入2.7當(dāng)量無(wú)水氯化鋁，室溫反應(yīng)過(guò)夜，●242●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(4)HCV CH3cnocf y C0OMeAICI.ClPbCH3CHzAICIyHzC"CHjCH2Ho CHHCy CHyPbyP" MeBr :。COOMeMWCHyCOOMeIzC CH;H;C CH245SH2KOHMeOHHCVH2CCHcooH圖11的合成路線收率89%。5的制備，文獻(xiàn)用格氏試劑(6] 或常規(guī)溫?cái)嚢柚辆?滴加4氯甲?；郊姿峒柞?29.9g,的膦葉立德[田反應(yīng)，需要嚴(yán)格的無(wú)水操作，且后0.15 mol)。滴畢室溫反應(yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)液傾入冰水處理繁瑣;后有文獻(xiàn)[7] 用氫化鈉代替氨基鈉[閃作(500 ml)中，分液，水相用二氯甲烷(200 mlx2)堿，工藝簡(jiǎn)化，但仍需反應(yīng)6h,且收率有所降低萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸鈉溶液(200 ml)(從文獻(xiàn)[0J的68%到63.4%)。本研究參考文獻(xiàn)(45),和飽和氯化鈉溶液(200 ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉千燥微波輻射6~ 8 min即可完成反應(yīng)，收率85%。工后過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑,剩余物用甲醇重結(jié)晶，藝改進(jìn)后的總收率為63.5% (文獻(xiàn)3): 40.5%).得白色粉末狀固體4(48.7 g, 89%), mp 140 ~實(shí)驗(yàn)部分143°C (文獻(xiàn)":收率72%，mp 142~ 143 C )。1,2,3,4-四氫41,4,4,6-五甲基萘(3)4-[1-(5,6,78-四氫-3.5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-將2(45.8 g, 0.3 mol)加至無(wú)水甲苯(250 ml,乙烯基]苯甲酸甲酯(5)2.33 mol)中，室溫下攪拌至全溶，分3批加入三將溴化甲基三苯膦(35.7g, 0.1 mol)和叔丁醇氯化鋁(4.5g，33 mmol)。加畢維持室溫反應(yīng)5 h。鉀(11.2g, 0.1 mol)依次加至無(wú)水二氯甲烷(250 ml)將反應(yīng)液傾入冰水(500ml)中，分液，水相用二氯中，于80 C、400 W功率輻射(WBFY201型微波甲烷(300 m1x2)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和化學(xué)反應(yīng)器)下攪拌加熱回流4 min.停止加熱，碳酸鈉溶液(300 ml)和飽和氯化鈉溶液(300 ml)稍冷后加入4(9.1 g, 25 mmol)，400 W功率輻射下洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾。濾液減壓蒸除溶60 C反應(yīng)3 min。冷卻后傾入冰水(400 ml)中，分劑，得無(wú)色黏稠狀物3(47.2 g, 93.3%)( 文獻(xiàn)印:液。水相用二氯甲烷(200 mlx2)萃取,合并有機(jī)相，91% )。無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾。濾液減壓回收溶劑，剩余4-[(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-物用乙醇重結(jié)晶，得白色粉末5(7.2g, 85%)， mp羰基]苯甲酸申酯(4)159~161 C(文獻(xiàn)收率68%.mp 160~161 C)。將3(30.3g，0.15 mol)溶于無(wú)水1,2-二氯乙烷中國(guó)煤化工(200 ml1)中，加入三氯化鋁(53g, 0.40 mol),室MYHCNMHG甲醇(300ml)中,中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pbaumaceuticals 2012, 43(4)●243●再加入2 mo/L氫氧化鉀溶液(150 ml)，加熱回流bexarotene [J].國(guó)外醫(yī)藥一-合成藥、 生化藥、制劑分冊(cè)，反應(yīng)1h。冷卻至室溫，加1 mol/L鹽酸(約200 m)2001, 22 (4): 250-252.調(diào)至pH4~5,用乙酸乙酯(200 m1x2)萃取，經(jīng)[3] Boehm MF, Zhang L, Baeda BA, e1 al. Syntbesis andstructure activity relationships of novel retinoid X receplor-無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余selective retinoid [J].J Med Chem, 1994, 37(18): 2930-2941.物用二氯甲烷重結(jié)晶，得白色結(jié)晶粉末1(31.4 g,[4] Xu CD, Cben GY, Fu C, et al. The witig reaction of stable90%)，mp 229~231 C (文獻(xiàn)|:收率91%,ylide with aldehyde under microwave iradiation: synthesismp230~ 231 C)。純度99.3% [HPLC歸一化法:of ethyl cinnamates [J]. Synth Commun, 1995, 25(15):色譜柱Kromasil Cig柱(4.6 mmx 150 mm, 5 μm);2292233.流動(dòng)相乙腈-0.01 mol/L乙酸銨溶液-冰乙酸(80 :[5] 陳衛(wèi)民，葉春強(qiáng),王玉真，等.基于穩(wěn)定的膦葉立德合成20:0.8);檢測(cè)波長(zhǎng)260nm;柱溫35C:流速2(5H)-呋喃酮和2(5H)-吡咯酮作為細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑的研究[J].化學(xué)通報(bào), 2009,5: 438-443.1 ml/min]。ESI-MS (m/z): 372[M+Na]*; 'H NMR6] Margaret MF, Andrew MR, Kevin A, er al. Symthesis of novel(400 MHz, DMSO-d)8: 1.25(s, 6H), 1.27(s, 6H) ,retinoid X receptor scective retinoids [J] J Org Chem, 2001,1.62(s, 4H), 1.94(s, 3H), 5.25(s, 1H), 5.90(s,66(17): 5772-5782.1H), 7.13(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.33(d, =11.1 Hz,[7] 邊海勇.徐文方，楊鵬輝.貝沙羅汀的合成工藝研究[J].2H), 7.92(d, J=11.1 Hz, 2H), 12.89(s, 1H)。中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2010, 20(3): 187-189.8] Dawson MI, Jong L, Hobbes PD, er al. Conformational elets參考文獻(xiàn): .on retinoid receptor selectivity. 2. Efrects of retinoid bridging[1]黃牛,郫宗儒.維甲酸類化合物的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)group on retinoid X receptor activity and sletivity [J].J學(xué)--藥學(xué)分冊(cè)， 1997, 24(2): 78-81.Med Chem, 1995, 38(17): 3368-3383.[2] 劉萍,邊強(qiáng).維A酸激動(dòng)劑皮膚T.細(xì)胞淋巴瘤治療藥Co)歡迎訂購(gòu)《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》40年累積索引2010年為慶?！吨袊?guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》創(chuàng)刊40周年，并感謝多年來(lái)歷屆編委、各位審稿專家及始終關(guān)注和支持本刊的作者和讀者，編輯出版了《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》40年累積索引。本累積索引為《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》(1988 年前原名《醫(yī)藥工業(yè)》)的第三本累積索引。收載了從1970年創(chuàng)刊至2009年，40 年間發(fā)表的文章近8300篇。包括主題索引、中文藥名主題詞索引、英文藥名主題詞索引、中草藥拉丁名索引、分子式索引、其它主題詞索引和作者索引。本累積索引涉及的內(nèi)容廣泛，涵蓋藥物合成(包括中間體合成)工藝.藥物制劑工藝、生物技術(shù)、藥物臨床、藥物分析和質(zhì)量控制、制藥裝備和包裝、藥品生產(chǎn)管理和醫(yī)藥市場(chǎng)研究等方面，是醫(yī)藥、生物、化工等各級(jí)行業(yè)從業(yè)人員和衛(wèi)生系統(tǒng)的臨床藥學(xué)入員快速檢索我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研發(fā)成果和生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)及改進(jìn)的實(shí)用工具書。每?jī)?cè)定價(jià)300元，現(xiàn)在購(gòu)買享受8折優(yōu)惠.中國(guó)煤化工聯(lián)系人:施厚權(quán)，電話: 021-62896800、 13916670636， 傳MYHCNM H G'1q@pharmadl.com