296●化學(xué)世界2005年水蘇堿的合成何黎琴，王效山(安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,安徽合肥230031)摘要:以L~脯氨酸和硫酸二甲酯為原料合成水蘇堿?？疾炝藲溲趸c用量、原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度四個(gè)主要因素對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響,優(yōu)選出最佳合成工藝。結(jié)果最佳合成工藝為:在堿性條件下,n(L脯氨酸):n(硫酸二甲酯)=1:25(摩爾比)、反應(yīng)時(shí)間3 h、反應(yīng)溫度45~50°C。水蘇堿收率達(dá)98 .36%。關(guān)鍵詞:L~脯氨酸;水蘇堿;合成;收率中圖分類號(hào):R 284文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):0367-6358( 2005 )05- 296-03Synthesis of StachydrineHE Li-qin，WANG Xiao-shan(Anhui Tradition Chinese Medicine Colege , Anhui Hefei 230031，China)Abstract: Synthesis of stachydrine from L proline and (CH, )2SO4 was reported. The efeet of the quantity of NaOH、theratio of L-proline to (CH, )2SO%、the reaction time and the reaction temperature on the yield of stachydrine was studied .The oplimum reacton conditions are as fllows: under pH > 7, Lproline:(CH,)2SO2 = 1:2.5(n:n); reacting3 h;keeping temperature at 45 ~ 50 °C. The yield of stachydrine is 98.36% .Key words : L- proline; stachydrine; synthesis; yield水蘇堿是中藥益母草的主要有效成分之一。它合成路線進(jìn)行探索,以L.脯氨酸和碘甲烷為原料合的結(jié)構(gòu)已經(jīng)被證實(shí),它的提取分離及藥理作用等方成水蘇堿:熔點(diǎn)238~239。C,薄層色譜法Rf值3.5,面都有報(bào)道?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,水蘇堿具有多與文獻(xiàn)相符1(4.]1 ;核磁共振氫譜、碳譜與標(biāo)準(zhǔn)品(由中方面的生理學(xué)活性:能提高冠狀動(dòng)脈和心肌營(yíng)養(yǎng)性國(guó)藥品生物制品所提供)一致,并采用正交試驗(yàn)法對(duì)血流量、減少心肌細(xì)胞壞死量降低血管阻力、改善反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化,收率可達(dá)95.05%。但碘甲烷微循環(huán)減慢心率、減少心輸出量等作用"(有望成價(jià)格較昂貴,為使生產(chǎn)成本進(jìn)-步降低,作者采用價(jià)為良好的心血管系統(tǒng)疾病的治療藥物);能抑制乳腺格低廉的硫酸二甲酯代替碘甲烷進(jìn)行實(shí)驗(yàn),獲得滿癌和子宮肌腺病的發(fā)生“1 ;具有祛痰、鎮(zhèn)咳、松弛支意結(jié)果。氣管平滑肌的作用”。目前,水蘇堿是從益母草上1實(shí)驗(yàn)部分通過提取分離的方法得到。其提取精制過程相當(dāng)煩1.1儀器 和試劑瑣,耗時(shí)長(zhǎng),收率很低[4(以益母草干粉計(jì)算,水蘇堿WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀;DZF-200型真空干燥箱:收率為0.18%),且需耗費(fèi)大量的有機(jī)溶劑和昂貴的300MHz型核磁共振儀(Bruker公司);RE52CS旋轉(zhuǎn)試劑(如雷氏鹽、硫酸銀),生產(chǎn)成本高。因此,提取蒸發(fā)中國(guó)煤化工00 mm);L~脯氨酸法制備水蘇堿很不經(jīng)濟(jì)。對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,認(rèn)為(CP)HCN MH G);氫氧化鈉(CP)可用化學(xué)合成方法來制備。為此,作者對(duì)水蘇堿的1.2實(shí)驗(yàn)原理及步驟收稿日期:004-0726;修回日期2004-10-19作者簡(jiǎn)介:何黎琴(1966- ),女,碩士生,主要從事藥物化學(xué)的教學(xué)和科研工作。第5期化界297NaOH用量與硫酸二甲酯用量比為2.05:1為宜。-COOH + 2(CIbhSO,NaOHCoo- + NasSO42.2硫酸二甲 酯用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響由表2可知,隨著硫酸二甲酯用量的增加,產(chǎn)品HC CH,在250 mL圓底燒瓶中加入5.75 g(0.05 mol)L收率提高。當(dāng)硫酸二甲酯增加到- -定量后,產(chǎn)率增脯氨酸,100 mL2.05 mol/L NaOH溶液,攪拌使之溶加幅度很少。因此,以成本計(jì)算,硫酸二甲酯用量以解,緩慢滴加硫酸二甲酯10.4mL,使反應(yīng)溫度控制10.4 mL為宜。L-脯氨酸:硫酸二甲酯= 1:2.5(摩爾在45~50。C。滴加完畢,在此溫度下反應(yīng)3h。然比)。表2硫酸二甲酯用量 對(duì)產(chǎn)晶收率的影晌"后在沸水浴中回流0.5h,以破壞未反應(yīng)的硫酸二甲酯。反應(yīng)液冷卻后,用濃鹽酸調(diào)至pH 7,減壓蒸去硫酸二甲酯用量/mL收率/%溶劑。殘留物加無水乙醇適量,充分振搖、靜置,抽8.3085.4濾除去不溶物;濾液濃縮析晶,抽濾得白色針狀結(jié)9.s590.8晶。烘干,熔點(diǎn)238.6~ 238.8。C(文獻(xiàn)[4]238 ~ 24010.40 .96.7°C)。11.45 .97.3TLC檢測(cè):在薄層硅膠G板上點(diǎn)樣,以正丁醇:12.5097.5鹽酸:水(4:1.5:0.5(體積比))展開劑展開8cm。取1) 反應(yīng)溫度36~ 40°C,反應(yīng)時(shí)間4 h,Na0H:硫酸二甲酯=出,涼干,噴以改良碘化鉍鉀試液顯色,得單一斑點(diǎn)，2.05:1Rf值3.5(文獻(xiàn)[5]R3.5)2.3反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響結(jié)構(gòu)確證:核磁共振氫譜、碳譜顯示，合成的化溫度是影響合成反應(yīng)的主要因素,升高溫度可合物與水蘇堿結(jié)構(gòu)-致。加快反應(yīng)速度,但溫度升高,硫酸二甲酯易水解,所核磁共振氫譜:81( x 10~°)2. 14~ 2. 48(4H, m,以需要選擇最佳反應(yīng)溫度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。-(CH2)2) ;3.08(3H,S,N-CH.);3.27(3H,S, N-CH);表3.反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響"3.51 ~3.71(2H, m,N-CH2);4.13~4.17(1 H, m, C-反應(yīng)溫度/C收率1%H)。36-4094.7核磁共振碳譜:81( x 10-*)18. 666, 24. 912,40-4597.146.229 ,52.296 ,67.668,75. 163 , 169.919。45-5098.42結(jié)果與討論50~ 5596.6本實(shí)驗(yàn)以5.75 g L.脯氨酸為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn),理55~ 60論硫酸二甲酯用量為8.3 mL(0.1 mol), NaOH用量1) L~脯氨酸:硫酸二甲酯= 1:25,反應(yīng)時(shí)間3 h。為8g(0.2 mol)。按NaOH用量,硫酸二甲酯用量，由表3可知,在45~ 50 °C時(shí)產(chǎn)率最高,溫度大反應(yīng)溫度,反應(yīng)時(shí)間四個(gè)主要因素對(duì)產(chǎn)品收率的影于50°C,產(chǎn)率隨溫度升高而下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，響作了考察。適宜的反應(yīng)溫度為45 ~ 50°C。2.1 NaOH 用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響2.4反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響表1NaOH用量對(duì)產(chǎn)品收辜的影響"表4反應(yīng) 時(shí)間對(duì)產(chǎn)品收率的影響"NaOH用量/g反應(yīng)時(shí)間/h8.060.240.28.285.78.485.18.684.798.98.883.5中國(guó)煤化工-98.81) L~脯氨酸:硫酸二甲酯= 1:2(摩爾比),反應(yīng)溫度36 ~ 40 °C,),反應(yīng)溫度45- 50°C。反應(yīng)時(shí)間4h.[HCNMHG由表4可知,產(chǎn)品收率隨反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)而增加,實(shí)驗(yàn)表明, NaOH以理論用量加入,產(chǎn)品收率反應(yīng)時(shí)間達(dá)一定程度，收率趨于不變。從經(jīng)濟(jì)和產(chǎn)低。由表1可知NaOH稍過量,產(chǎn)品收率明顯提高，率兩方面考慮,反應(yīng)以3 h為宜。當(dāng)NaQE聚82 g(0. 205 mol)時(shí)產(chǎn)率最高。因此,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,反應(yīng)原料配比L-脯氨酸:硫酸化學(xué)世界2005年二甲酯:氫氧化鈉= 1:2.5:5.2,反應(yīng)3 h,反應(yīng)溫度45~ 50 °C為最佳工藝條件。在此條件下本實(shí)驗(yàn)重復(fù)參考文獻(xiàn):了三次,結(jié)果如表5所示。[1] 上海中醫(yī)學(xué)院冠心病研究協(xié)作組.益母草對(duì)大鼠異丙表5最佳反應(yīng)條件下的產(chǎn)率腎上腺素性心肌缺血的治療作用及機(jī)制研究[J].中醫(yī)雜志, 1980,22( 10) :68.實(shí)驗(yàn)序號(hào)產(chǎn)品收率/%2]安田光孝.益母草成分水蘇堿對(duì)小鼠乳腺癌和子宮肌98.4腺病的抑制:作用[J].和漢醫(yī)藥學(xué)雜志, 1996, 13(1):87-98.298.5[3]孫文基.天然活性成分簡(jiǎn)明手冊(cè)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,1998.3結(jié)論通過合成工藝條件的優(yōu)化,以價(jià)格低廉的硫酸4]揚(yáng)云,等.天然藥物化學(xué)成分提取分離[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,654-655.二甲酯為甲基化試劑合成水蘇堿能得到令人滿意的5] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部).北京:產(chǎn)率(98. 36%),使生產(chǎn)成本大大降低,且操作簡(jiǎn)單,化學(xué)工業(yè)出版社,2000.為工業(yè)化生產(chǎn)提供了可能的技術(shù)途徑。(.上接第282頁(yè))度越大,干燥越慢。當(dāng)相對(duì)濕度達(dá)100%時(shí),水分停表5增稠劑對(duì)涂料貯存性和涂刷性的影響止揮發(fā)。在干燥過程中,一般要求相對(duì)濕度控制在增稠劑80%以下。另外,溫度越高,干燥越快。圖3為表干用量/%粘度/s冗降性粒子絮凝性貯存性涂刷性時(shí)間與溫度、相對(duì)濕度的關(guān)系圖(當(dāng)通風(fēng)良好時(shí))。05C立即沉降3h分層流掛0.1560 3d后少量沉降 輕微絮凝 1月后分層少有流掛0.20良好2月良好過稠、0.30110無有刷痕10203040506070800.501502月良好刷痕明顯.表干時(shí)間I min1.相對(duì)溫度40% ;2.相對(duì)濕度60%;3.相對(duì)濕度80%160 r圖3漆膜表干時(shí)間 與溫度、相對(duì)濕度的關(guān)系在千燥過程中,環(huán)境溫度必須保持在最低成膜a 100路80溫度以上，即水性丙烯酸涂料的最低成膜溫度為60405。C,如果涂膜干燥時(shí)間較長(zhǎng),容易發(fā)生龜裂。203結(jié)語(yǔ)增劑用量/%0.4該涂料采用優(yōu)質(zhì)的TL1型建筑乳液和優(yōu)質(zhì)填料及各種優(yōu)質(zhì)助劑科學(xué)配制而成。工藝配方合理、圖2增稠劑 與粘度的關(guān)系可行,綜合性能優(yōu)良,價(jià)格適中,其環(huán)保優(yōu)勢(shì)更為突表6成膜助劑用量的影響出,具有良好的發(fā)展前景。成膜助劑用量/%成膜情況流平性院基金項(xiàng)目(院編Y2001 606)不好好0.240.48較好[1門] 芮龔,健康型建筑內(nèi)墻涂料[J].中國(guó)涂料,2002,0.72(1):41-43.[中國(guó)煤化工8582-2001室內(nèi)裝飾裝修從表6看出,成膜助劑用量是涂料總量0.72%時(shí)涂料的成膜效果最好。CNMHG!量[]涂料工業(yè), 2002,22.4干燥時(shí)間與溫度、相對(duì)濕度的關(guān)系[3] 馬慶麟,涂料工業(yè)手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版，涂料施涂后水分逐漸揮發(fā)使涂膜干燥,相對(duì)濕1991.