90●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39 (2)頭孢泊肟酯的合成姚元海，劉愛(ài)民，陳經(jīng)偉(浙江康樂(lè)藥業(yè)有限公司，浙江溫州325013)摘要:三光氣和乙醛反應(yīng)得到的1氯乙基氯甲酸酯，與異丙醇酯化后再經(jīng)NaI碘代得1-碘乙基異丙基碳酸酯(2),收率為43.7%. 2和頭孢泊肟進(jìn)行酯化得到頭孢泊肟酯，收率70%。關(guān)鍵詞:頭孢泊肟酯: 1-碘乙基異丙基碳酸酯;抗菌劑;合成中圖分類號(hào): R978.'1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (002-009030Synthesis of Cefpodoxime ProxetilYAO Yuan-hai, LIU Ai-min, CHEN Jing-wei(Zhejiang Kangle Pharmaceutical Co., Ltd, Wenzhou 325013)ABSTRACT: l-lodoethyl isopropyl carbonate (2), prepared from 1-chloroethlyl chloroformate in 43.7% yield wasused to prepare cefpodoxime proxetil by esterifcation with cfpodoxime in 70% yield.Key Words: cefpodoxime proxetil; 1-iodoethyl isopropyl carbonate; antibacterial; synthesis頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil, 1), 化學(xué)醚-6為 相轉(zhuǎn)移催化劑，收率90% (文獻(xiàn): 51%[4;名為(6R,7R)-7-[(22)-(2-氨基-4-噻唑基) (甲氧亞60%[9)。改進(jìn)后的工藝由3至2收率為43.7% (文氨基)乙酰胺基]-3-(甲氧基甲基)-8~氧代-5-硫雜-1-獻(xiàn): 20.9%4; 14.0%91)。 2再與頭孢泊肟進(jìn)行酯氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸1-[[(1-甲基乙氧化反應(yīng)即可得1(圖1)，收率70%"?；?羰基]氧基]乙酯，是日本三共公司研發(fā)的廣譜實(shí)驗(yàn)部分頭孢類抗菌劑前藥，口服后經(jīng)腸壁酯酶迅速水解1-氯乙基氣甲酸酯(4)為具有抗菌活性的頭孢泊肟，1989年首次在日本上3(45g，0.17mol) 于攪拌下加至二氯甲烷市，對(duì)臨床常見(jiàn)致病菌引起的各種感染均有較好療(60ml)中，溶解后冰鹽浴冷卻下滴加吡啶(2m1)效([12]。與二氯甲烷(20m1)的混合物，滴入乙醛(17.65g,1-碘乙基異丙基碳酸酯(2)是合成1的重要中間0.4mol)，0C以下反應(yīng)20h，同溫減壓抽氣1h (抽除體，可由1-氯乙基異丙基碳酸酯(5)經(jīng)碘代制得。5的氣體經(jīng)堿液吸收)， 殘留液于20C減壓蒸除二氯的合成報(bào)道較多1i-10),其中用氯甲酸乙酯經(jīng)氯代得甲烷，繼續(xù)收集60~70'C/8kPa餾分(文獻(xiàn)13.4]: bp1.氯乙基氯甲酸酯(4)，再和異丙醇反應(yīng)得5.4910119~ 140C)，得無(wú)色液體4(38g, 66.4%)， 直接的路線較好，但制備過(guò)程中會(huì)放出大量HCI、SOz投入下步 反應(yīng)。等有害氣體，產(chǎn)生較多不易分離純化的多氯代、異1-氯乙基異丙基碳酸酯(5)位氯代副產(chǎn)物，也會(huì)影響后續(xù)生產(chǎn)2和1的質(zhì)量。本4(38g, 0.266mol) 和異丙醇(24.3g, 0.404mol)研究參考相關(guān)文獻(xiàn)15.6],用三光氣(3) 和乙醛反應(yīng)得于攪拌下加至二氯甲烷(80ml)中，0C以下滴入吡4, 4與異丙醇反應(yīng)得5，收率48.6%， 純度98%。由啶(25.8g, 0.327mol), 滴畢室溫?cái)嚢?0min。反5制備2時(shí)，參考文獻(xiàn)用甲苯作溶劑，并加入18-冠應(yīng)液依次用5%硫酸氫鉀溶液洗至pH 3~4、水洗至中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸收稿日期: 20701-30 修回日期: 207-11-01除溶劑，剩余物繼續(xù)減壓收集84~85C/5kPa餾作者簡(jiǎn)介:姚元海(1954), 男，總工程師，從事藥物合成研究。分中國(guó)煤化工%) (文獻(xiàn)A4.9.10Tel: 077-88517842E-mail: yyh2829@163.com收率;RYHC N M H Gc/13.3kPa),純度中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(2)，91●0CyC-o-C_o-cc,CH,CHO、ICcH-a-C_-a(CH)2CHOHCI-CH0-C-0CH(CH3hNal-CH-0-C-0CH(CH3hCHsCH32H2N^CH2OCH3CH2OCH3OCH,'6CHyCOOHiiH,C^CH3頭孢泊肟圖11的合 成路線98% (GC法)。'HNMR (DMSO-d)8: 1.23~1.26(m,分離純化，收集所需部分，蒸除溶劑，干燥后得6H, CH(CH,), 1.73(d, JF=5.6Hz, 3H, CH), 4.82~ 1(45.7g, 70%)， 按無(wú)水物計(jì)算含頭孢泊肟高于4.88 (m, 1H, CH), 6.34(q,J=5.87 Hz, 1H, CH).70% (HPLC法)，符合USP 26版要求。1-碘乙基異丙基碳酸酯(2)5(41.7g, 0.25mol)、 碘化鈉(45g, 0.3mo1) 和參考文獻(xiàn):18-冠醚_6(2g, 0.0075mo1) 加至甲苯(380m)中，[1] Frampton JE, Brogden RN, LangtryHD, et al.110C反應(yīng)4h,冷卻至10C，依次用5%硫代硫酸Cefpodoxime proxtil. A review of its antibacterial activity,pharmacokinetic properties and therapeutic potential[J].鈉溶液(150ml)、20%鹽水(100m1)洗滌，用無(wú)水Drugs, 1992, 44(5): 889-917.硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，得無(wú)色李家泰,侯杰高磊,等.頭孢泊肟酯治療細(xì)菌性感染液體2(58g，90%) (文獻(xiàn): 51%2; 60%叭)。 純度122例臨床評(píng)價(jià)[J].中華內(nèi)科雜志, 1994, 33 (7): 440-443.94% (GC法)。'HNMR (CDCl): 1.33 (t, J=6.11Hz,[3] Fujimoto K, Ishihara s, Yanagisawa H, et al. Studies on6H, CH (CH3)2), 2.24 (d,J=6.11Hz, 3H, CH3), 4.91~orally active cephalosporin esters[]. J Antibiot(Tokyo),4.99 (m, 1H, CH), 6.76(qJ-6.11Hz, 1H, CH).與文1987, 40(3): 371-383.獻(xiàn))]一致。[4]邢為凡, 韓冬梅,陳淑珍,等頭孢泊肟酯合成研究1.1-碘乙基異丙基碳酸酯的制備[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 1996,頭孢泊肟酯(1)27(4): 198-201.頭孢泊肟(48.6g, 0.117mol) 于攪拌下溶于[5] Cagnon GC, Piteau MD, Senet JPG. Process for the二甲基乙酰胺(DMA, 360ml)中， 0C緩慢加入synthesis of a-chlorinated chloroformates: US, 4592872[P].2(36.13g, 0.14mol) 和三乙胺(14.2g, 0.14mol) ，1986-06-03; EP, 40153[P]. 1981-11-18. (CA 1982, 96:攪拌30min,加入乙酸乙酯(600ml)，過(guò)濾，濾液142281)依次用稀鹽酸、5%碳酸氫鈉、飽和鹽水洗滌，[6]for the preparation of用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸出溶劑，中國(guó)煤化工148291P]. 19609.30;0殘留液經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑:乙酸乙酯-石油醚)YHC N M H G985, 103: 104575)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(2)4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成趙昊昱，陳炳和(常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇常州213164)摘要: 4_溴-2-氟甲苯經(jīng)溴代、 水鮃得4~澳-2-氟苯甲醛，再經(jīng)氰化、甲氧基化、水解和酯化等反應(yīng)制得4澳-2-甲氧基苯甲酸甲酯，總收率約47%，純度99.8% (GC法)。關(guān)鍵詞: 4_澳-2-甲氣基苯甲酸甲酯:中間體:合成中圖分類號(hào): 0625.52'3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (008)02-0092-03Synthesis of Methyl 4-Bromo-2-methoxybenzoateZHAO Hao-yu, CHEN Bing-he(Changzhou lnstitne of Engineering Technology, Chagzhou 213164)ABSTRACT: Methyl 4-bromo-2-methoxybenzoate was synthesized from 4-bromo-2-fuorotoluene by brominationand hydrolysis to give 4-bromo-2-Aluorobenzaldehyde, which was subjected to cyanidation, methoxylation, hydrolysisand eterification with an overall yield of about 47% and purity of 9.8% (by GC).Key Words: methyl 4-bromo-2-methoxybenzoate; intermediate; synthesis4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1)是可供化學(xué)合成水解得2- 甲基-5-溴苯酚，經(jīng)硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化的中間體，如作為苯并呋喃類藥物合成的原料，該反應(yīng)，再用高錳酸鉀氧化得4溴-2-甲氧基苯甲酸類藥物可用于預(yù)防和治療血脯氨酸過(guò)多癥"。1合(7)，但重氮化收率較低(約35%)，氧化反應(yīng)的收成工藝的報(bào)道較少。文獻(xiàn)')用4-氨基水楊酸進(jìn)行重率也不高，且原料毒性大，廢液量多，所以放棄了氮化溴代和甲基化反應(yīng)制得1，重氮化時(shí)須先用硫該路線。酸~與4-氨基水楊酸成鹽，5"C 滴加亞硝酸鈉溶液時(shí)本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)4:15],提出以下合成路會(huì)立即產(chǎn)生大量焦油，反應(yīng)較難掌握。筆者據(jù)此曾線:用4~溴-2-氟甲苯(2)溴代得4溴-2-氟二溴甲基設(shè)計(jì)以下路線:以2-甲基 5~溴苯胺為原料，重氮化苯(3)，直接酸性水解得4~溴-2-氟苯甲醛(4)，此步反應(yīng)文獻(xiàn)[)用濃硫酸，但產(chǎn)物醛易進(jìn)一步氧化成羧收稿日期: 2007-10-22作者簡(jiǎn)介:趙吳昱(1971), 女，講師，從事精細(xì)有機(jī)合成教學(xué)及科酸，本研究改在90%甲酸中進(jìn)行，效果較好。4和研。鹽酸羥胺經(jīng)肟化脫水反應(yīng)得4~溴-2-氟芐腈(5), 5經(jīng)Tel: 0519-86332127E-mail: hyzhao@emilcie.net甲氧基化得到4-溴-2-甲氧基芐腈(6)后堿性水解得[7] Tamura M, Yamada K, Waseda T. Preparation of[9]杜敬星, 肖孝輝,劉俊華,等. 1-碘乙基異丙基碳酸酯的合a-chlorinated carbonic acid ester: JP, 60072846[P].成[J].精細(xì)化工中間體, 2003, 33(5): 30-31.1985-04-24. (CA 1985, 103: 123021)[10]宮平,王鈍,李雯.頭孢泊肟酯側(cè)鏈的合成研究一[8] Jinbo s, Otomo K, Tokunaga H, et al. Method for中國(guó)煤化工J.沈陽(yáng)藥科大學(xué)報(bào)，the preparation of a-chloroethyI alkyl carbonates: JP,60252449[P]. 1985-12-13.(CA 1986, 104: 186006)MYHCNMHG