現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in modern biomedicine2006Vol.6No.9·107聚乙二醇支載有機(jī)小分子合成的研究進(jìn)展竇麗芳蔣玲林梁波西師范大學(xué)陜西西摘要研究綜述了聚乙二暾PEG)支載的有機(jī)小分子合成研究的進(jìn)展從PEG所支載的直鏈化合物包括胺化產(chǎn)物、酰胺化合物、硫脲及取代硫脲化合物、其他化合物從PEG所支載的雜環(huán)化合物包括單雜原子雜環(huán)、多雜原子雜環(huán)等兩大方面分類討論了所支載的有機(jī)小分子的合成方法在此基礎(chǔ)上對聚乙二醇作為載體的研究前景進(jìn)行了展望關(guān)鍵詞聚乙二醇皮載樹脂中圖分類號3621.30643.36文獻(xiàn)標(biāo)識碼∶ASynthesis Advances in PEG Supported Organic Small MoleculesLIANG Boniversity, Shanxi, XABSTRACT: This research reviews synthesis advance in PEG supported organic small molecules, from PEG supported linear chainpound for example amines compound, amide compound, thiourea compound and substituted thiourea compound, other compound from PEG supported heterocycle compound for example single heterocycle compound, multiple heterocycle compound two aspects generalizes the synthesis methodof PEG supported organic small molecules and shows the future application and the development tendencyKey words: Poly( ethylene glycol ) Support Resin樹脂支載旳合成是組合化學(xué)研究領(lǐng)堿內(nèi)的一項(xiàng)主要技容易功能化且具有良好的溶解性能在合成肽、低聚核苷酸術(shù),它已成為化學(xué)家合成大量有生物價值化合物的一種有效低聚糖這些重要的天然大分子方面均取得良好的效果。而人方法。不溶性樹脂和可溶性樹脂作為固相合成和液相合成的工合成的非天然生物分子具有與天然生物大分子相似的基本支載物在組合化學(xué)、有機(jī)合成、催化劑等領(lǐng)域均發(fā)揮了廣泛骨架這些小分子所具有的親脂性、芳香性、結(jié)構(gòu)的多樣性使的作用。盡管固相合成極為成功,但由于反應(yīng)條件的非均相得小分子的研究迅猛發(fā)展。近年來,有PEG支撐有機(jī)小分子性、非線性動力學(xué)行為、化學(xué)反應(yīng)中反應(yīng)位點(diǎn)分布與進(jìn)攻的不的合成也有了大量的文獻(xiàn)報(bào)道均相。用可溶性多載體替代不溶性的交聯(lián)樹脂反應(yīng)條件1PEG支撐的非聚合型小分子直鏈產(chǎn)物與經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)條件相類似產(chǎn)品的純化也可以利用1,1胺化產(chǎn)物大分子化合物易沉淀的性質(zhì)這就是可溶性樹脂支撐的液相發(fā)展有效的C-C鏈的形成方法是有機(jī)合成中重要的研合成既避免了固相合成中的難題又保留了它的優(yōu)點(diǎn)。1965究內(nèi)容尤其是對于樹脂支撐的合成策略而言。這個領(lǐng)域的年 Shemyakin等首次用M√200·聚苯乙烯作為可溶性聚合研究主要集中在穩(wěn)定的碳負(fù)離子和碳親電試劑的反應(yīng)物的載體成功的合成了y-y-em-y總產(chǎn)率為65%。1m以亞胺1為例在PEG上發(fā)展了此方法K2CO3存在下此后越來越多的學(xué)者在這方面進(jìn)行了研究。目前可溶性聚合反應(yīng)得到烷基化產(chǎn)物2。在這里用的樹脂是二羥基PEC200物支載的合成研究已成為國內(nèi)外合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)之具有較高的負(fù)載能力而且發(fā)揮了相轉(zhuǎn)移催化劑的作用。其合成反應(yīng)見反應(yīng)式1。可溶性樹脂中用的最多的是聚乙二醇(PEG)聚乙二醇RX, K2COCOORMeCN.PTCCOOR反應(yīng)式中國煤化工CNMHG基金項(xiàng)目陜西省自然科學(xué)基金研究計(jì)劃項(xiàng)目(NO.2004B06)作者簡介竇麗芳(1981-)女在讀碩士主要從事有機(jī)合成方面的研究E-mail@st,smmu,edu06-05-09接受日期2006-06-30)108·現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6No.9羥醛縮合反應(yīng)是形成C-C鏈的又一種重要方法。1996年 Hegglin等在固相樹脂支撐下完成了不對稱的羥醛縮合反應(yīng)。1998年他們引入了含連接分子合成了手性的非外消旋的內(nèi)酯。最近他們用MeO-PEG5000支撐的醛3與烯醇鹽進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)裂解后得到醇4w-PEG·◎反應(yīng)式2Cheng等通過四步反應(yīng)以極高的純度合成了亞胺二乙酸衍生物COOH DccMeO PEG.OHRNEBBOP DIEA0.- Or ()TFAH NaOHPy BOP, D正A反應(yīng)式3Formula 31.2酰胺化合物夏敏等用PEG4000作為可溶性載體將135三嗪連接在PEG上制備PEG支持的新型可溶性聚合物試劑。該試劑在N基嗎啉的作用下與對碘苯甲酸反應(yīng)繼而在P(ⅡνCL(Ⅰ)共催化下與端炔發(fā)生 Sonogashira偶聯(lián)通過胺解得到炔基苯甲酰胺類化合物此反應(yīng)在均相體系中進(jìn)行不僅條件溫和而且選擇性較佳。NMMTHF. r.PEOOHPEG-ON C COOHPEGO(1)NMMCH;CN, r. t10min R, NH,THF rtCONHR②2% PdPPhyc2反應(yīng)式4Han用MeO-PEG支載合成了具有殺菌作用的六種磺酰氨或胺瑊堿性條件下水解脲烷連接體即可得到分析純的產(chǎn)物經(jīng)比較MeO-PEG支載時效果最好反應(yīng)定量完成化學(xué)產(chǎn)率明顯提高這為各種磺酰胺的大量制備提供了切實(shí)可行的方法02Ccat DibutyltinlaurateMeO.PEG.OHMeO-PEG.OCHCI2中國煤化工CNMHGO2NHRCH2CHN反應(yīng)式5近年來歡據(jù)人在PEG負(fù)載研究方面進(jìn)行了系統(tǒng)的分析和實(shí)驗(yàn)。他們利用PEG作為可溶性聚合物載體通過兩次引入現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in modern biomedicine2006Vol.6No.9·109烷基得到了叔胺。該方法用弱堿性樹脂作堿吸附 Hofman消除反應(yīng)中產(chǎn)生的IX便于分離純化,且對環(huán)境友好是一種綠色化學(xué)”合成方法PEGPEG一(Excess)PECCH, CI2CHClzrtPEG--OPEGDMF. rt(Excess)PEGOPEG-(Excess)* R3反應(yīng)式6Scheme 61.3硫脲及取代脲化合物硫脲的結(jié)構(gòu)往往具有抗腫瘤或溶栓等活性具有非凡的生物活性和廣泛的應(yīng)用前景化學(xué)界對其硏究十分活躍。陳祖興草酰氯為連接分子在均相條件下采用不同的連接策略成功合成了N-對羥基苯甲酰基硫脲切斷劑為6%的NH3OH過去的方法需加入相轉(zhuǎn)移催化劑但在此過程中無需催化劑PEG既是載體又是一個合適的催化劑。mam、人x"=m人反應(yīng)式7陳祖興等人繼上述工作后又作了進(jìn)一步的工作用KIO3作氧化劑支載合成了N-對羥基苯甲?；?N芳基脲。0-OyNHNR KIODMF PE(RR2.H30,. tNR'R2反應(yīng)式8中國煤化工Scheme 8CNMHG1.4其他化合物芳基在眢種各樣的生物活性化合物中是一個重要的藥效團(tuán)。 boettner等第一次在PG上完成了 Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到了取代的二芳基化合物庫也是PEG負(fù)載合成的直鏈型有機(jī)小分子。他們研究了一定分子量范圍的PEG發(fā)現(xiàn)二羥基PEG60005和單甲氧基PEG50006支撐的碘代芳基可通過沉淀純化。110·現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern biomedicine2006Vol.6No.9OPd(PPh3)4. NazCO3 DMF, 10OrEtyN-MeOH(1: 4), 2dR=.CHO. Me.-C反應(yīng)式9Blaskovich和Kalh報(bào)道了PEG5000支撐的丙炔酸負(fù)離子7與14-已二烯醇在 LiHMDS的作用下發(fā)生加成反應(yīng)得到的產(chǎn)物8可以繼續(xù)進(jìn)行環(huán)加成。PHy/DEADLiHMDSItO.PEG.0Hexa-2,4-dierulMeO-PEG_O反應(yīng)式10Jung等通過兩種途徑得到PEG支載的無痕跡連接基9而后利用 Raney Ni催化氫化脫硫而形成新的C-H鍵。比較而言用Raney Ni催化氫化還原法解離更容易洏而且產(chǎn)率更高。隨后他又探索了用KHSO3把硫醚氧化為砜5%的Na-g實(shí)現(xiàn)還原切斷不影響雙鍵或羰基。NH-L-O-PEG-OMeBuy SnH, AIBN40%)MeO-PEG. OMeOH. EtoH(99%)反應(yīng)式11Janda利用MeO-PEG-OH支載苯硫酚與二鹵代烷作用并氧化得到10,10可發(fā)生一系列烷基化反應(yīng)解脫后得到烷基化產(chǎn)物。Me○PEGSH+CH)nXMeo-PEG0--S( CH2 )m)MeO- pec→0H器中國煤化工NMHG10Scheme 12現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in modern biomedicine2006Vol.6No.9·111Sauvagnat用PEG支載合成了α-取代的α-氨基酯在a-取代的反應(yīng)中PEG既作為載體又作為相轉(zhuǎn)移催化劑。五種鹵代物在作為載體的PEG催化作用下化學(xué)產(chǎn)率可大365%-78%在這個例子中發(fā)現(xiàn)PEG作為載體后的相轉(zhuǎn)移催化功能較MeOPEG弱但比季銨鹽強(qiáng)。同時他們探索了該反應(yīng)在無溶劑的條件下合成混合物13混合物加熱后熔融因此12既是反應(yīng)物又是溶劑。MeO- PEG-oMeO- PEG—012反應(yīng)式13Scheme 132PEG支載的單雜原子雜環(huán)1992年,llan以不溶性樹脂支載合成了苯并二氮雜環(huán)化合物自此引發(fā)了人們利用可溶性樹脂合成類似的雜環(huán)化合物這種液相合成方法已日益成為合成雜環(huán)化合物的有效手段Far用MeO-PEG支載合成了四種4-吡啶酮總產(chǎn)率48%-79%純純度高達(dá)q%-98%他研究發(fā)現(xiàn)由于反應(yīng)條件限制只有伯胺與13反應(yīng)所的烯胺14才可進(jìn)一步反應(yīng)得到吡啶酮而仲胺則不行。H3M心oPBGMoO-PEGMeO.PEGKCN, CH3OHCH3OScheme 14Molter引進(jìn)了新的反應(yīng)基團(tuán)合成了一系列修飾化的PEG,以PEG支載的亞胺為起始物用平行合成法經(jīng)兩步反應(yīng)制備了13種β-內(nèi)酰胺在酸或堿存在的餓甲醇溶液中可順利地將產(chǎn)物解離下來。該方法具有較高的化學(xué)產(chǎn)率光學(xué)產(chǎn)率更是有所提高。Benaglia等用三辛胺代替三乙胺作為堿合成β-內(nèi)酰胺該方法產(chǎn)物易純化且純度相當(dāng)高。M& OPEG0中國煤化工反應(yīng)式15CNMHG最近 Reiser等在M0-PEG50克支持體上采用spi"合成法完成了a-氨基醇與醛的環(huán)合反應(yīng),以良好的產(chǎn)率生成了4氧氮雜環(huán)庚烷_7-酮。在此反應(yīng)中醛與活潑烯作用生成C-℃鏈的 Baylis- Hillman反應(yīng)是合成旳關(guān)鍵步驟。在可溶性聚合物上進(jìn)行q數(shù)鑫副反發(fā)生導(dǎo)致純化圖難而Rwr等的這個反應(yīng)解決了這個難題112·現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in Modern Biomedicine2006Vol.6N.9RCHOMO+ PEGORNHAcC1, PyridineCH2Cl2KCO, CHCl2MO PEG o反應(yīng)式16Scheme 162PEG支載的多雜原子雜環(huán)烯和炔的固相偶極環(huán)加成已有許多報(bào)道液相合成芳香族和非芳香族的五元雜環(huán)具有挑戰(zhàn)性。最近More和Noπis第一次報(bào)道了液相環(huán)加成反應(yīng)。ⅣEG支載的炔15與糖類衍生的伯疊氮化合物16a-16c順利進(jìn)行液相13-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到PEG支載的區(qū)域異構(gòu)123-三唑化學(xué)產(chǎn)率達(dá)23%-86%。此外利用PEG作可溶性聚合物載體引入無痕跡連接基合成了35吡唑二酮等五元雜環(huán)化合物MeO-PEG-ORN3, Toluene MeO-PEG反應(yīng)式17王彥廣等用PEG4000作載體通過13-偶極環(huán)加成以很高的產(chǎn)率和純度合成了一系列12A-二唑這個研究也是卓有成效的COmECO2HRXMeo. PEG-OMeO- PEG O.COmR1NaHg NaHPORNHNER2KHSO5 MeO. PEgo中國煤化工反應(yīng)式18CNMHG探索合成具有可變點(diǎn)的新分子骨架在組合化學(xué)領(lǐng)域具有關(guān)鍵性作用。Yoon等用MO-PEG5000支載合成了一系列3-氨基咪唑啉-24-二酮。它具有剛性的五元雜環(huán)結(jié)構(gòu)R1和R2為兩個可變點(diǎn)分別通過17a,lTb引入。17a為氨基酸異氰酸酯,6b為叔丁氧判靄雜氮基酸,最后一步為壞化,切斷反應(yīng)可保持C-5的立體結(jié)構(gòu)現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 Progress in modern biomedicine2006Vol.6No.9·113MeO-PENH168.EtNMeO- PEG-GCoOBu'R1.TFA, CH2C12MeO-PEG-0ITFA, CH2C12.16bBocR一NHR2ROCNCOOBu' HNBocR217a總之由于PEG這種可溶性聚合物兼具經(jīng)典液相和固相反應(yīng)[7] Reggelin M, Brenig V. Towards polyketide libraries: Iterative, asmme-的優(yōu)點(diǎn)不僅在肽、低聚核苷酸、低聚糖的合成中可廣泛應(yīng)用rie aldol reactions on a solid support J ]. Tetrahedron Lett, 1996 37在有機(jī)小分子的合成方面也越來越顯示出較大的應(yīng)用價值6851-6852已成為國內(nèi)外合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一但其不足之處是支[8] Reggelin M, Brenig V,ZurC.Actions on a solub載容量低增加了成本。最近,種新型的PEG負(fù)載樹狀化合polymeric support[ J ] Org Lett, 2000 2 531-533物引起了化學(xué)家們的極大研究興趣。樹狀化合物以其獨(dú)特的[9] Cheng S, Comer DD, Myers PL.,eal. Liquid phase parallel synthesis分子大小、三維形狀、拓?fù)湫再|(zhì)和低分散度通過合成一定代of iminodiacetic acid derivatives[J]. Tetrahedron Lett, 1999 40: 8975數(shù)的樹狀化合物可有效提高表面功能基含量如聚乙二醇支[10]HanH, Wolfe mm, Brenner S j. Natl Acad Sci U.S.A,199592載的三嗪_二胺類樹狀化合物使得PEG支載的容量增加了5倍。聚乙二醇支載小分子還可以把它的許多優(yōu)良性質(zhì)11 1 Chen Z, Yang G, Zhang Z, et al. Synthesis of a library of n-hydroxy之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物中使該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性在體zoylthioureas using a poly( ethylene glycol )support[ J ]. Synthesis內(nèi)能溶于組織液中,能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒200l,10:1483-1486副作用因此它在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了廣泛的重視。在聚乙[12] Getman GA, Heintz R M. Discovery of a novel class of potent hiv-1二醇作載體的應(yīng)用中,端基起著決定性的作用,在實(shí)際應(yīng)用protease inhibitors containing the (r)-( hydroxyethyl )urea isostere中聚乙二醇的高分子鏈端不僅僅局限于羥基,其他反應(yīng)性更強(qiáng)的功能化基團(tuán)如對甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基等亦可[13] Jung K w, Zhao X, Janda K D. A linker that allows efficient formation被引入到聚乙二醇鏈的兩端這些功能化基團(tuán)的引入擴(kuò)大了of aliphatic C-H bonds on polymeric supports[ J ]. Tetrahedron Lett聚乙二醇的應(yīng)用范團(tuán)使它作為載體有了更廣泛的應(yīng)用前景。996376491-649414 Lin X F, Zhang J, Wang Y G. Parallel synthesis of 4, 5-dihydro參考文獻(xiàn)2, 4-oxadiazoles using soluble polymer support J ] Tetrahedron Lett1] Merrifield R B. Solid phase peptide synthesis. I The synthesis of a te200344113-4115rapeptidd[ J ]. J Am Chem Soc, 1963 85 2149-2154[15] Far A R, Tidwell TT.[2] Blettner C G, Koenig WAplex-derived amino acids into soluble poly ethylene glycol)-( PEG)supported liquid-phase synthesis of biaryl[ J ] Synlett, 1998 3 295orde peptide[ J ]. J Org Chem, 1995 60 5831-583716] Yoon J, Cho C W, Han H, et al[3] Cheng J F, Mjalli MM. Solid- phase synthesis of isoxazoline J ] Tezoline-2, 4- diones [J ]. Cldron Lett,199839939-942998,l62703-2704[4] Mutter M, Hagenmaier H, Bayer E. New method of polypeptide synthe- 17 Molteni V, Annuniziata R, Cinquini M, et al. Soluble polymer-sup-dI]. Angew Chem, Int Ex Engl, 1971 10 811-812ported synthesis of imibes and B-lactams[J ]. 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