372軍事醫(yī)學2013年5月第37卷第5期 Mil Med sci,Vol37,No5,May,2013SQ109合成工藝改進蕭紅街,楊藝虹,張珩,鐘武2[摘要]目的改進SQl09的合成工藝,確立一條經(jīng)濟、高效的合成路線。方法以香葉醇(1)為起始原料,經(jīng)氯代得到香葉基氯(2),再經(jīng)胺化得到中間體N′香葉基2基乙烷1,2—胺(3),中間體3與2金剛烷酮經(jīng)還原胺化得到目標化合物sQ0。結(jié)果與結(jié)論目標化合物經(jīng)元素分析、核磁共振氫譜和質(zhì)譜的確證,總收率為66.6%(以香葉醇計)。該方法原料經(jīng)濟易得,操作簡單可行,各步產(chǎn)率均較高關(guān)鍵詞]SQ109;抗結(jié)核藥;磁共振波譜學;合成[中圖分類號]F79.1;R914.5[文獻標志碼]A[文章編號]16749960(2013)0543724DOI:10.7644/i.issn.16749960.2013.05.00Improved synthesis of sQ10gXIA0 Hong ie", YANG Yi hong, ZHANG Heng, ZHONG Wu(1. Key Laboratory for Green Chemical Process of Ministry of Education, School of Chemical Engineering and PharmacyWuhan Institute of Technology, Wuhan 430073, China: 2. Institute of PharmAcademy of militarys Co-cormesponding authors, ZHONG Wu, Tel: 010-66932624, E-mail zhongwu@ bmi ac, cn; YANG YiE-mail: yanyihng@ 163,cL Abstract Objective To improve the synthesis process of N-geranyl-N'(2-adamantyl )ethane -+, 2 liamine( SQ109and establish a cost-effective and effecient synthetic route. Methods Geraniol reacted with SOCl 2 to produce intermediate2, 2, 1-chloro-3, 7-dimethyl-2, 6-octadiene. The key intermediate 3, N'2-geranyl )ethane-, 2-diamine, was synthesizedvia reduction amination starting from intermediate 2. Then intermediate 3 reacted with 2-adamantanone by reduction aminaon to obtain the target compound. Results and Conetarget compound was confirmed by H-NMRon geraniol ). The advantage of this method lies in theand easily -available raw materials, simple operation and high yieldI Key words SQ109; anti-tubercular drugs; magnetic resonance spectroscopy synthesissQ09,化學名為N金剛烷2基N'-3,7-二甲研究人員還發(fā)現(xiàn)SQl09具有良好的抗幽門螺桿菌基-辛2,6-二烯基)乙烷1,2-二胺,是由美國國立作用,能夠殺滅胃中99.99%的幽門螺桿菌,并已經(jīng)變態(tài)反應及傳染病研究所(NAD)和美國 Sequella向FDA提交新藥申請,有望開辟新的臨床用途生物技術(shù)公司在抗結(jié)核藥乙胺丁醇的基礎上聯(lián)合開文獻報道的SQ109合成工藝存在步驟長、條件發(fā)的一種新型抗結(jié)核分枝杄菌藥物η。動物實驗苛刻、操作繁瑣、收率低等問題,為建立適合產(chǎn)業(yè)化表明,sQl0和異煙肼、利福平聯(lián)用后可縮短感染結(jié)的藥用制備工藝,我們對其合成進行了研究核(TB)小鼠的治療療程達30%2;臨床研究表明SQ109對藥物敏感結(jié)核菌、多藥耐藥和泛藥耐藥結(jié)合成路線設計核菌均有良好療效,并在2007年被FDA和歐洲前文獻報道SQ109合成路線有3種,見圖1藥品管理局( European Medicines agency)作為“孤兒Method 1為文獻[6]報道SQ109合成路線,是藥物”進行管理,用于耐藥結(jié)核菌的治療4。近期以自制的香葉基胺,2金剛烷胺為原料,先由2金剛雱生阱后應,再與香葉基胺經(jīng)胺基烷中國煤化工[基金項目]國家科技支撐計劃資助項目(2011BAI8B01)方法反應步驟多,操作作者簡介]蕭紅街,男,碩士研究生,研究方向:藥物化學繁CNMHG并且最后一步需使用作者單位1.武漢工程大學化工與制藥學院綠色化工過程教育價格較昂貴的紅鋁來還原酰胺,使得合成成本更高部重點實驗室,武漢430073,2.軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所北京100850后處理復雜。另有文獻[5]報道最后一步羰基還原[通訊作者武,Eml: zhongwu@hmi.a.mn;楊藝虹,Eml:反應用四氫鋁鋰,氮氣保護下回流l6h實現(xiàn),需在yhng@1右數(shù)據(jù)無水條件下操作,操作繁瑣,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。事醫(yī)學2013年5月第37卷第5期 Mil Med sci,Vo37,No5,May,20132實驗部分香葉醇購自北京偶合科技有限公司;2金剛烷酮為阿法埃莎(天津)化學有限公司產(chǎn)品;氯化亞人砜、二氯甲烷、乙二胺、甲醇、無水乙醇、硼氫化鈉均為國藥集團產(chǎn)品;石油醚購自北京現(xiàn)代東方精細化學品有限公司。RedAl核磁共振譜用日本電子 JNM-ECA400型超導SQ109NMR儀測定。質(zhì)譜用 Micromass Zabspec高分辨率Method 2質(zhì)譜儀(分辨率1000)測定。元素分析用 ElementarVario micro cube分析儀測定。熔點用RY熔點儀測定,溫度計未經(jīng)校正2.1(E)1-氯3,7—二甲基2,6-辛二烯(2)的合成香葉醇2.2g(14.3mmol)溶于20ml干燥的二氯甲烷中,緩慢滴加二氯亞砜0.86g(7.2mmol),滴人入人畢,反應液呈淡黃色,室溫攪拌30min。減壓蒸除二氯甲烷,加入50ml水,石油醚提取(100ml×2),有機相用飽和食鹽水(50ml×2)洗滌,無水Na2SO4干S010燥,減壓蒸除石油醚得淡黃色液體2.31g,收率圖1文獻報道SQ109的合成路線95.0%。HNMR(400MHz,CDCl3),8:5.442~5.448(t,1H),5.074~5.081(t,1H),4.093~4.113(t,2H),Method2為文獻[7]報道SQ109合成路線,是2.072~2.098(m,4H),1.726(s,3H),1.683(,3H)以香葉醇為原料,經(jīng)溴代、胺的烷基化、還原胺化獲1.604(s,3H得。此方法第二步反應溫度為-78℃,摩爾比(乙2.2N香葉基2基乙烷1,2一胺(3)的合成胺:香葉基溴)為100:1,在這種溫度下不適合工將2.31g(13.4mmol)中間體2溶于30ml干業(yè)化,反應中的乙二胺無法回收,造成了大量的浪燥的CH2Cl2中,置冷肼(設置溫度-10℃)中,攪拌,費。最后一步還原胺化反應后處理做法也無法實降溫,待溫度降至-10℃,一次性加入12ml現(xiàn),乙酸乙酯和甲醇混溶,無法分層。(179.3mmol)乙二胺,攪拌反應2h。反應畢,將反Method3為文獻[⑧]報道sQl09合成路線,以應瓶移出冷肼,加入50m蒸餾水和50mlCH2Cl2香葉醇和2金剛烷酮為原料,香葉醇經(jīng)氯代得到香分液,水相用CH2C2(50ml×2)提取,合并有機相葉基氯;再以2金剛烷酮為原料與乙二胺經(jīng)亞胺用飽和食鹽水(30m×2)洗滌,無水Na2SO4干燥,化、硼氫化鈉還原得到化合物N金剛烷2基乙烷-減壓蒸除溶劑得淺黃色液體2.21g。收率842%。1,2二胺,再與香葉基氯經(jīng)烷基化反應得到。此反HNMR(400MH,CDl3),6:5.249~5.266(1,1H)應中2金剛烷酮的亞胺化反應為希夫堿反應,其產(chǎn)5.076~5092(1,1H),3.20~3.259(m,2H),2.816率低,后處理過程繁瑣,最后一步產(chǎn)率也極低,且雜2.830(1,2H),2.660~2.69912H),2.011-2.082質(zhì)較多,主要為未反應完全的N金剛烷2基乙烷-(m,4H),1.600-1.679(m,13H)。1,2-二胺,分離純化復雜,總產(chǎn)率極低2.3S0109的合成結(jié)合上述路線的優(yōu)點,我們新設計的合成路線將2.21g(11.2mmol)中間體3溶于20ml無如圖2所示水乙醇中,加1.71g(11.4mmol)2金剛烷酮,N2保HNAN護下反應2h.分批緩慢加入0.68g(18中國煤化工,室溫攪拌過夜。反應畢CNMHG1H2O于反應瓶中,石油醚提取(100ml×3),有機層用飽和食鹽水圖2本研究設計的SQ109合成路(100ml×2)洗滌,無水Na2SO干燥,減壓蒸除溶劑374軍事醫(yī)學2013年5月第37卷第5期 Mil Med Sci,vol37,No5,May,2013的淺黃色油狀物3.13g。所得SQ109粗產(chǎn)品收率為(%):C:65.49;H:9.99;N:6.94。66.6%(以香葉醇計)。經(jīng)柱層析(CH2Cl2:CHOH:2.4.2SQ109雙-三氟乙酸鹽(B)的合成1.0gNHH2O=500:10:1)得淡黃色油狀物1.52g,收率(3.0mmol)SQ109溶于20ml無水乙醇中,滴加32.3%(以香葉醇計)。HNMR(400MHz,CDCl3),6:氟乙酸至pH2,攪拌30min,反應畢,蒸干溶劑,加5.253~5.2284(t,1H),5.080~1.115(t,1H),15m石油醚,攪拌,析出大量白色固體,過濾,得白3.232~3.248(d,2H),2.704~2.728(d,5H),2.084色固體1.48g,產(chǎn)率87.6%,mp94~97℃。HNMR(m,2H),1.943~2.028(m,4H),1.854(d,5H),(400MHz,CDC1),6:5.29~5.26(t,1H),5.041.770(s,1H),1.681(d,6H),1.601~1.644(d,5.03(t,1H),3.65~3.63(d,2H),3.43(s,4H)6H),1.471~1.499(d,4H)。LCMS,m/z(%):331.43.23(s,1H),2.20(s,2H),2.08~2,06(d,6H)、(M+)。1.98~1.95(d,4H)、1.77~1.74(d,4H),1.712.4SO109穩(wěn)定性和成藥性實驗1.69(d,5H),1.67(s,3H),1,59(s,3H)。元素分析SQ109為含胺基長脂肪鏈化合物,熔點低,室溫C2HnFN2O4,實測值(%):C:55.78;H:7.25;N下為淡黃色油狀物,大規(guī)模制備不易純化,批間質(zhì)量4.99;理論值(%):C:55.90;H:7.22;N5.01。不易控制、差異大,而且運輸困難,穩(wěn)定性差,不適合2.4.3SQ109二乙酸鹽(C)的合成570mg作為原料藥的存在形式。根據(jù)其結(jié)構(gòu)中含有氨基的(1.7mmol)SQ109溶于10m無水乙醇中,加入特點,選擇與酸成鹽來提高其穩(wěn)定性和質(zhì)量的均一0.2ml乙酸,升溫至70℃反應1.5h,反應畢,蒸干溶性;并通過不同的鹽形進行篩選,以高結(jié)晶性和低吸劑,加10m石油醚,攪拌,析出白色固體,過濾,得濕性來確定作為原料藥的最佳鹽形白色固體640mg,產(chǎn)率82.4%,mp81~83℃。2.4.1SQ10二鹽酸鹽(A)的合成430 mg HNMR(400MHz,CDCl3),8:5.27~5.25(t,1H),(1.3mmol)SQ109溶于10ml無水乙醇,將反應瓶5.07-5.05(1,1H),33-3.36(d,2H),2.90(s,1H)置冰浴中,冷卻降溫,攪拌,緩慢滴加乙醇-氯化亞2.08~2.2.04(m,5H),1,99-1.96(d,6H),1.88砜溶液至pH值維持在pH2以下,析出大量白色固1.82(m,4H),1.72(s,3H),1.68(d,4H),1.66(s體,攪拌30min,過濾,得白色固體435mg,產(chǎn)率:3H),1.60(s,3H),1.57~1.53(d,2H)。元素分析82.9%,mp182~184℃。HNMR(400MHz,CDCl3),CnH4N2O4,實測值(%):C:69.43;H:10.18;N6:5.45~5.41(t,1H),5.05(t,1H),3.70~3.67(d,6.19;理論值(%):C:69.29;H:10.29;N:6.22。6H),3.33(s,1H),2.34(s,4H),2.10~2.09(d,2.4.4SQ109三種鹽吸濕性實驗按照2010版中4H),1.%6~1.94(d,5H),1.77~1.76(d,7H),國藥典附錄《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原68(s,5H)、1.60(5,3H)。元素分析C2HCl2N2,則》對sQ109所成的3種鹽進行高濕度實驗,評價實測值(%):C:65.09;H:9.70;N:6.90;理論值各種鹽的吸濕性,實驗結(jié)果見表1表1三種鹽高濕度實驗結(jié)果質(zhì)量(m/mg)編號增重比(%)凈質(zhì)量(第0天第5天第10天第0天比較)50.50.79B51.0CI50.056.8A.SQ109二鹽酸鹽;B.SQ109雙一三氟乙酸鹽;C.SQ109二乙酸鹽;實驗溫度為30℃,此時KNO3飽和溶液對應相對濕度為(92.31±0.6)%H中國煤化工由以上數(shù)據(jù)表明,SQ109二鹽酸鹽、SQ109雙CNMHG三氟乙酸鹽吸濕性小,但是SQ109二鹽酸鹽更易于3討論結(jié)晶,反應收率較高,更適合工業(yè)化生產(chǎn),綜合比較對比文獻報道的合成路線,新工藝路線步驟少,其更合適作為藥物的形式。操作簡單,產(chǎn)率高。 Method1(共6步)總收率5.3%事醫(yī)學2013年5月第37卷第5期 Mil Med sci,Vo37,No5,May,2013Method2(共3步)總收率46.4%, Method3(共4鹽純度高,元素分析均符合要求,工藝路線操作簡單步)總收率30%,新方法(共3步)總收率6.6%(所可行,各步產(chǎn)率和總收率均較高,適合工業(yè)化大有方法總收率均以香葉醇計);新合成工藝反應條生產(chǎn)。件溫和,試劑原料經(jīng)濟易得,各步產(chǎn)物純度均較高【參考文獻】毋需純化即可直接用于下一步。關(guān)于中間體2的合成,文獻[6]用四氯化碳為11Amon.sQ00: a new small molecule antibiotic to treat Helicobacter氯代劑,毒性強,不利于工業(yè)化,其后處理繁瑣。本Pylori-relatedgastricdiseasesEb/oL].http://www.sequellaom/.2013-04-26文用SOC2做氯代試劑,在室溫下進行反應,反應時[2 Guillemont J, Lieby -Muller F, Lounis N, et al. New anti-tubereu間僅為30min,收率95%。所得產(chǎn)物純度較高,可drugs in clinical development: an overview[ J]. Curr Bioac直接進行下一步反應mp,2009,5(2),137-154中間體3的合成是在文獻[7,8]的基礎上對反[3] Villemagne B, Craustea c, Flipo M,etal. tuberculos: the drug應條件和投料比進行優(yōu)化而得。新工藝條件更溫和,development pipeline at a glance[ J]. Eur J Med Chem, 2012,51容易實現(xiàn)工業(yè)化;減小了投料比(新工藝:乙二胺:香葉基氯為20:1,原工藝:乙二胺:香葉基溴為100:1)AⅥI-4658,s0109,ATIRLeb/oLi.http://medscape. com/viewarticle/, 2007避免了乙二胺的浪費,收率(新工藝為84.2%,原工l1-11藝為86%)變化不大,有效節(jié)約了生產(chǎn)成本。[5 Onajole OK, Govender P, van Helden PD, et al. Synthesis and由中間體3到目標產(chǎn)物SQ109合成過程包括evaluation of sQ109 analogues as potential anti tuberculosis cand胺化和還原兩步,基本沿用文獻[6,7]的合成路線dates[ J]. Eur J Med Chem, 2010, 45(5): 2075-2079[6 Protopopova MN, Lee RE, Slayden RA, et aL. Antitubercular drug在實際操作過程中發(fā)現(xiàn),增加2金剛烷酮的投料量compositions and methods: US, 441146[P]. 2004-01和延長硼氫化鈉的投料時間有利于SQ109的生成[7 Onajole OK, Belewa XV, Coovadia Y, et al. SQ109 analogues新工藝后處理簡單,石油醚提取即可得到較純的目potential antimicrobial candidates[J]. Med Chem Res, 2011, 20標產(chǎn)物。(8):1394-1401SQ109的3種鹽均為sQ09粗品直接合成而81MgQY,LoHB, Liu ye,at. Synthesis and evaluation of得,其中SQ109二鹽酸鹽采用成鹽的方法,既提高arbamate prodrugs of sQ109 as antituberculosis agents[ JBioorgan Med Chem Lett, 2009, 19(10): 2808-2810了原料藥的穩(wěn)定性,又避免采用其他純化步驟,所得(楊兆弘編輯2013-01-18收稿)(上接第371頁)[5 Wang H, Bei ZC, Wang JY, et al. Plasmodium berghei K173:lection of resistance to naphthoquine in a mouse model[J]【參考文獻】Exp Parasitol,2011,127(2):436-439[1 Kar S, Kar S. Control of malaria J]. Nat Rev Drug Discov[6]王洪權(quán),姜洋,王紅,等.47氯4瑾啉氨基)5,6,7,8-2010,9(7):511-512四氫a萘酚衍生物及其制備方法與應用:中國,1022295642 Vangapandu S, Jain M, Kaur K, et al. Recent advances in[P1.2011-11-02antimalarial drug development [ J. Med Res Rev, 2007,27[7 Tyman JHP, Patel M. Phenolic structure and colour in Mannichaction products [J. J Chem Res, 2007, 2007(1): 34-373] Kouznetsov VV, Gmez-Barrio A. Recent developments in the de[8 Andreu R, Ronda JC. Synthesis of 3, 4 -+, 3-benzox-sign and synthesis of hybrid molecules based on aminoquinolineazines by condensation of 2 hydroxyaldehydes and primaryg and their antiplasmodial evaluation[]. Eur J Med Cheamines: application to the synthesis of hydroxy-substituted and2009,44(8):3091-3113deuterium labeled compounds [ J]. Synth Commun, 2008, 38[4 Krungkrai J, Imprasottochai W, Otjungreed S, et aL. Artemisinin(14):2316-2329resistance or tolerance in human malaria patients[J]. Asian[9 Ritz C, Streibig JC. Bioassay analysis using R[J]. J Statist SoftPacific J Trop Med, 2010, 3(9): 748-753HCNMHG013-01-06收稿)