第38卷第2期上海交通大學(xué)學(xué)報38No.22004年2月JOURNAL OF SHANGHAI JIAOTONG UNIVERSITYFeb,2004文章編號:10062467(2004)02-0312-04聚乙二醇對尼莫地平溶解性能的影響郭圣榮,張芳,張亞瓊,郭麗,趙鳳生(上海交通大學(xué)藥學(xué)院,上海200030)摘要:測定了尼莫地平( nimodipine,NM)在聚乙二醇(PEG)的磷酸緩沖溶液中的溶解度;用熔融法制備了NM-PEG-6000固體分散體(SD);由差熱分析(DSC)和Ⅹ射線衍射(XRD)分析鑒別藥物在載體中的存在狀態(tài),并進行體外溶出度測定,結(jié)果表明,隨PEG濃度增大,NM的溶解度增大;NM以微細結(jié)晶存在于PEG中;隨著SD內(nèi)PEG比例的增大,NM的釋藥速率明顯增大,而且2h的累積溶出度也增大.因此,PEG對NM有增溶作用; NM-PEG-6000固體分散體和物理混合物可提高藥物的溶出速率關(guān)鍵詞:尼莫地平;聚乙二醇-6000;溶出度;固體分散體中圖分類號:R944.2文獻標(biāo)識碼:AThe Effects of Peg on the Solubility of NimodipineGUO Sheng-rong, ZHANG Fang, ZHANG Ya-giong, GUO Li, ZIlAO Feng-sheng(School of Pharmacy, Shanghai Jiaotong Univ, Shanghai 200030, China)Abstract: The nimodipine(NM)solid dispersions(SD) were prepared by solvent-melting; DSC and X-raypowder diffractometry were used to determine the status of NM in carriers, and in vitro dissolution characteristics were studied. The results show that the solubility of NM increases with the PEG concentrationthe drug in solid dispersions exists in microcrystalline form; the dissolutions of the solid dipersions aremuch more than that of the pure drugKey words nimodipine (NM); polyethylene glycols(PEG )-6000; dissolution; solid dispersion尼莫地平(NM)臨床上主要用于防治缺血性腦血管疾病但該藥難溶于水,生物利用度低改蓉1實驗部分NM的溶解性和從制劑中的溶出性能對提高藥物的1.1儀器與材料生物利用度是很有意義的聚乙二醇6000(PEG-ZRS-8C型智能溶出試驗儀,天津大學(xué)無線電6000是一種親水性藥用高分子輔料.用親水性高分廠出品;HzQ-Q型振蕩器,哈爾濱東聯(lián)電子技術(shù)開子載體制備難溶性藥物固體分散體或物理混合物均發(fā)有限公司生產(chǎn),DZF-6050型真空干燥箱,上海益可改善藥物溶出速率提高生物利用度.本文考恒實驗儀器有限公司生產(chǎn);RE52-2旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,上察了NM在PEG的磷酸鹽緩沖溶液中的溶解度;海滬西分析儀器廠生產(chǎn);紫外掃描儀, Hitachi u采用熔融法制備了NM與PEG6000的不同配比的2001; PYRIS1DSD型差式掃描量熱儀, PERKIN固體分散體(S),并對其物相和體外溶出速率進行 ELMER公司(美國);UV-2000型紫外分光光度了研究計中國煤化工收稿日期:2002-12-13CNMHG作者簡介:郭圣榮(964-),男,湖北潛江人,教授,199年畢業(yè)于浙江大學(xué),獲理學(xué)博士學(xué)位,現(xiàn)從事藥物控釋技術(shù)和用高分子研究BW(Tel )1 021-62932415;E-mail: srguo@situ. edu. en第2期郭圣榮,等:聚乙二醇對尼莫地平溶解性能的影響313粉狀尼莫地平,上海衡山藥業(yè)提供,乙醇重結(jié)品取平均值,求得NM的溶解度(見表2)精制;PEG-60,州南方化波公司進口分裝表2NM在不同濃度PFG的PBS溶液中的溶解度1.2尼莫地平分析方法I'ab.2 The soluhility of NM in different PEG6000-PBS1.2.1PEG對NM紫外吸收的影響分別對NM和PEG進行紫外掃描,結(jié)果表明,NM在239mm處有最大吸收峰,而PEG在此處無吸收;加入不同量的PEG于NM溶液中,在239mm處測得的吸收度2501.232.943.536.81.o基本無變化37.02.846.888.5310.816.928.91.2.2NM光敏性將NM溶液置于自然光下和50.05.758.3612.715.934.550.9避光放置,每隔一定時間測定吸光度(A),發(fā)現(xiàn)在自1.4NM固體分散體和物理混合物的制備然光下NM溶液的吸光度隨時間而明顯變化,而避固體分散體的制備采用熔融法,按NM:PEG光放置的NM溶液的吸光度變化很小(見表1)表=1:5和1:9(m:m)準(zhǔn)確稱定NM和PEG.PEG明NM在自然光下不穩(wěn)定,這與文獻報道NM在強加熱熔融后,將NM溶解在液態(tài)PEG中然后,將光下不穩(wěn)定相符故在本實驗中所有操作都盡量避NM的PEG溶液迅速倒在已在一20℃下預(yù)冷12h光進行的鋼板上猝冷,并置于冰箱冷凍室(-20°℃)過夜,真表1自然光與避光下放置不同時間測得的NM溶液空干燥研磨,過80目篩.保存于棕色廣口瓶中的吸光度研磨NM和PEG,過80目篩,按質(zhì)量比1:9Tab. 1 The absorbency of NM solution at different timeinterval in natural light and dark分別稱定,混勻即可得NM和PEG的物理混合物(PM)1.5溶出速率測定(mg自然光避光精確稱定藥物20mg或相當(dāng)于藥物20mg的L1)2.0h8.5h2.0b8.5h固體分散體,置于裝有溶出介質(zhì)的溶出杯中,依中國0.50.0520,0840.0750.0590.0550.58藥典2000年版二部附錄漿法測定溶出速率.設(shè)定實00.0900.1000.1010,0890.0830驗條件:轉(zhuǎn)速100r/min;溫度(37±0.5)C;溶出介0.1560.1470.1390.146質(zhì)為1L的PBS(pH6.8)每次取樣7mL,0.80.2480.2430.244微孔濾膜過濾,同時補充同體積同溫度介質(zhì)8.0D.447溶出速率數(shù)據(jù)處理按1.2.3節(jié)方法測定吸光1.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線制備取精制NM10mg,加無水度,計算不同時間累計溶出百分率結(jié)果如圖1所乙醇稀釋至濃度為100mg/L,精吸0.125、0.250、示0.500、1.000、2.000、2.500mL置于25mL容量瓶中,分別加無水乙醇使總體積為2.5mL,加磷酸鹽緩沖液(PBS,pH=6.8)至刻度.以無水乙醇:PBS=1:9(V:V)為空白試樣,在239mm處測定吸光度以吸光度對濃度進行線性回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程女SDNM:PEG=1:9A=0.0556c+0.0351(r=1.0000,n=3)SD(NM PEG=1: 5)1.2.4含量測定精確稱取適量固體分散體,溶于●NM◆無水乙醇,用PBS定容,使混合溶劑中無水乙醇:PBS=1:9.在239mm波長處測定吸光度,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算含量.圖1NM及其固體分散體和物理混合物的體外溶出曲線1.3NM溶解度測定Fig. 1 The dissolution curves of NM and its physical加過量NM于不同濃度PEG的PBS溶液中,mixture and solid dispersions分別在25、37和50℃C下?lián)u床中振搖24h,轉(zhuǎn)速100中國煤化工r/min同溫靜置10h,此時測得已經(jīng)達到溶解平將NM、PEG衡.取上清液,過0.8μm微孔濾膜.用紫外分光光CNMHG別進行DSC試度法測定NM的濃度,每種樣品做3組平行試驗,,結(jié)果如圖2所示測試條件:掃描速度12/min,314上海交通大學(xué)學(xué)報第38卷掃描范圍10°~160°S該過程的轉(zhuǎn)移吉布斯自由能(△G為[SDONM: PEG=1.9)△G=- RT In seSD(NM: PEG=1: 5對NM在不同溫度、不同濃度PEG-6000溶液中的SD(NM PEG=1: 1)溶解度數(shù)據(jù)進行熱力學(xué)計算的結(jié)果如表3所示人 PM(NM: PEG19)表3NM在PEG6000-磷酸鹽級沖液中溶解的轉(zhuǎn)移吉布斯自由能Tab.3△G。 of NM dissolved in PEG-PBS6080100120140△G?/(kJ·mol1)圖2NM及PEG-600的物理混合物和固體分散體的DsC曲線Fig. 2 The DSC curves of NM and PEG-6000physical mixture and solid dispersions-2,131.6.2X射線衍射分析試驗將NM、PEG-6000、0.054,263.79物理混合物、固體分散物進行X射線衍射分析,結(jié)4.594.81果如圖3所示測試條件:銅靶,壓力40kV,管流100mA,濾波片Gra,掃描速度12°/min由表3可見,△G均小于0,且隨PEG濃度增SD(NM: PEG=1: 9)大,ΔG負值增大,說明NM從磷酸鹽緩沖液中向SD(NM: PEG=1: 5)PEG6000磷酸鹽緩沖液的溶解轉(zhuǎn)移是自發(fā)過程,隨PEG濃度增大,這種自發(fā)轉(zhuǎn)移傾向越大.上述熱力學(xué)分析進一步表明,PEG對NM的增溶作用是熱力學(xué)允許的PEG-6000(2)由圖1可見,NM在2h內(nèi)基本不溶于水用PEG制成物理混合物和固體分散體后,NM溶解5b6070度都有不同程度的增加在NM:PEG=1:9的條2(°)件下,用PEG為載體制備的NM固體分散體要比圖3NM及其物理混合物和固體分散體的X射線衍射圖物理混合物溶出快得多.即使是NM:PEG=1:5Fig3 The X-ray diffraction graph of NM physical的固體分散體也比NM:PEG=1:9的物理混合mixture and its solid dispersions物溶出快說明用水溶性的PEG為載體制備的NM2實驗結(jié)果與討論物理混合物和固體分散體均可提高NM的溶出速率,而固體分散體效果要更好一些(1)由表2可見,無論在PBS還是在PEG的(3)由DSC法測定NM的吸熱峰位于124.9PBS中,隨溫度升高,NM的溶解度增大.在同一溫C,PEG的吸熱峰位于64.0°C(見圖2).1:5和度下,隨著PEG濃度增大,NM在PEG的PBS中1:9的SD樣品只有一個吸熱峰,位于60~63℃C溶解度增大如在25C下,NM在PBS中的溶解度處,與PEG吸熱峰位置相比,略為前移,而位于為1.23mg/L,在vP=0.15的PBS中的溶解度125℃處沒有吸熱峰.這個吸熱峰可能是SD中PECG為16.7mg/L.后者是前者的136倍表明PEG對結(jié)晶體的熔融峰吸熱峰的前移是由于NM分散在NM有明顯的增溶作用PEG中起到一種低分子稀釋劑的作用,導(dǎo)致結(jié)晶根據(jù)文獻[4],對NM在不同溫度、不同濃度高分子PEG熔點降低從理論上講,PEG6000與PEG-6000溶液中的溶解度數(shù)據(jù)進行熱力學(xué)處理物御混合物應(yīng)干125℃C左右呈現(xiàn)NM結(jié)晶的設(shè)定藥物溶解分為兩步,首先是藥物在磷酸鹽緩沖中國煤化工吸熱峰,可能是由于液中溶解,進而溶解在PEG6000磷酸鹽緩沖液中CNMHG于其熔點溫度熔融在從磷酸鹽緩沖液中向PFG6000-磷酸鹽緩沖液的熔融的載體成為NM良好的溶劑,使NM在到達熔轉(zhuǎn)移過程中,NM在兩者中的溶解度分別為S和點之前就已逐漸溶解在熔融的載體中.據(jù)此,SD樣第2期郭圣榮,等:聚乙二醇對尼莫地平溶解性能的影響315品中NM是否完全以分子狀態(tài)溶解在PEG中或者參考文獻:結(jié)晶性受到PEG的抑制難以用DSC來證明.盡管SD中NM晶體的熔融峰消失,并不能表征MM在1 Van den Mooter G, Wuyts M, Blaton N. Physicalstabilisation of amorphous ketoconazole in solid dis-S中以無定形狀態(tài)存在persions with PVP K25[J1. European Journal of(4)由圖3可見,NM在5°~3°有強衍射峰harmaceutical Sciences, 2001.12: 261-269.PEG-6000在該范圍內(nèi)也有兩個較強衍射峰.固體[2] Tantishaiyakul, Kaewnopparat N, Ingkataworn分散體和物理混合物的XRD譜中既有PEG-6000wong S. Properties of solid dispersions of piroxicam in的衍射峰,也存在NM的衍射特征峰.結(jié)合DSC結(jié)PVP [J]. International Journal of Pharmaceutics果,表明固體分散體和物理混合物中依然存在NM1999,181:151-15的晶體,只是NM以微小晶體與PEG共混berg E, Piszczekdispersion of ketoprofen in pellets [J].International3結(jié)語Journal of Pharmaceutics, 2000. 206: 13-21.由DSC和XRD分析鑒別了NM在PEG中以微細結(jié)晶存在,溶解度和體外溶出實驗表明,PEGof temazepam with PEG 6000 and PVP K30[J].In對NM有增溶作用; NM-PEG6000固體分散體和物ternational Journal of P理混合物可提高藥物的溶出速率發(fā)現(xiàn)宏觀超分子自組裝現(xiàn)象《科學(xué)》雜志報道上海交通大學(xué)科研人員最新成果2004年1月2日出版的《 SCIENCE》雜志發(fā)表了上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院顏德岳教授及其博士生周永豐、侯健的論文Supramolecular Self- Assembly of Macroscopic Tubes》。該論文在國際上率先報道了宏觀超分子自組裝現(xiàn)象,由一類新型的不規(guī)則的超支化共聚物自組裝得到了厘米長度、毫米直徑的多壁螺旋管,將自發(fā)超分子自組裝研究領(lǐng)域拓展到了宏觀尺度,使我國在該研究領(lǐng)域處于國際領(lǐng)先的地位。這項研兗結(jié)果所展示的從分子直接自組裝得到宏觀物體的過程和生命體的形成過程有關(guān),為生命起源提供了啟示。另外,該⊥作開創(chuàng)了不規(guī)則超支化共聚物自組裝的先河,為超支化聚合物和超分子自組裝研究的學(xué)科交叉開辟了新的研究方向,同時提出和證明了宏觀超分子自組裝機理,不僅闡明了所觀察到的實驗現(xiàn)象,而且對其他不規(guī)則聚合物的自組裝具有指導(dǎo)作用。由顏德岳教授課題組進行的這項研究,始于1998年冬。當(dāng)時侯健博士和顏教授第一次在實驗室里觀察到了宏觀薄膜的自組裝現(xiàn)象顏教授馬上就意識到了這個工作的重要意義,但后來由于實驗條件的限制,該工作一直沒有能夠繼續(xù)下去。2001年,鱖教授安排周永豐博士接手這項工作,開始創(chuàng)造條件,并進行艱苦的實驗。一次次的失敗沒有使他們喪失信心,次次的挫折沒有使他們望而卻步,在顏教授的悉心指導(dǎo)下,經(jīng)過一年多鍥不舍的努力,終于成功地自組裝了形貌更為完美的宏觀多壁螺旋管,并經(jīng)多次重復(fù)都重現(xiàn)了該自組裝現(xiàn)象完成實驗工作后,論文的撰寫同樣也是困難重重。這篇文章從起草到最后在《 SCIENCE)雜志上發(fā)表,修改了百余次,歷時近一年,有時候一句話就要斟酌好幾天,論文中提出了宏觀自組裝機理,單是畫這個機理圖就花了近一個月時間。顏德岳教授說,做實驗寫論文,一定要做到一絲不茍。相關(guān)鏈接:顏德岳教授是我國著名理論化學(xué)家唐散慶院上在60年代初期的研究生,在比利時魯文天主教大學(xué)獲得自然科學(xué)博士學(xué)位。顏老師早期主要從事理論研究。在唐敖慶、江元生、沈家驄老師過去工作的基礎(chǔ)上,發(fā)展了聚合反應(yīng)非穩(wěn)態(tài)動學(xué)模型,建立了從反應(yīng)機理和反應(yīng)條件計算聚合物分子參數(shù)的方法。此外,考慮到高分子鏈的多種化學(xué)結(jié)構(gòu)因素他和周志平博士一起推導(dǎo)出鏈分子均方回轉(zhuǎn)半徑的普適公式建立了高分子結(jié)構(gòu)構(gòu)象統(tǒng)計理論。顏教授的這些理論研究工作已被SCI刊物廣為引用,他長期擔(dān)任國際學(xué)術(shù)刊物《 Macromlecular Theory and Simulation》編委(1993~2002)。近年來顏教授又帶領(lǐng)學(xué)生開展了多項試驗研究工作取得了突出成果。例如和博士生一起報道了由商品化單體大量制備超支化聚合物的方法和控制聚合物攴化度的技術(shù)解決了非氟聚合物質(zhì)子交換膜的抗過氧化氫氧化問題,為原子轉(zhuǎn)移活性自由基聚合找到了無毒價廉的配體,發(fā)現(xiàn)囊丙烯熔體在降溫過程中31螺旋的的構(gòu)象達到臨界長度時就會發(fā)生相孿等等。這些發(fā)明和發(fā)現(xiàn)在高分子科學(xué)中都具有重要的學(xué)術(shù)意義。據(jù)不完全統(tǒng)計,顏德岳教授已發(fā)表280多中國煤化工《中國科學(xué))、《科學(xué)通報》、《高分子通訊》等)發(fā)表的文章,有240多篇被SCI收錄,他引600銳的學(xué)術(shù)眼光,與時俱進紫跟學(xué)科發(fā)腰前沿的科學(xué)態(tài)度,為《 scieNcECNMHG畜的學(xué)術(shù)積累加上敏