中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)●401●碘昔蘭的合成鄒霈，劉婭靈，謝敏浩，羅世能，何擁軍.(江蘇省原子醫(yī)學研究所，江蘇無錫214063)摘要: 5-乙酰胺基-3-[(2-羥乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酸經(jīng)N-烷基化、乙酰化、酰氯化、酰胺化和水解反應(yīng)制得非離子型X-射線造影劑碘昔蘭，總收率約44%。關(guān)鍵詞:碘昔蘭;非離子型X-射線造影劑:合成中圖分類號: R981'.1文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2007)06-0401-03Synthesis of IoxilanZOU Pei, LIU Ya-ling, XIE Min-hao, LUO Shi-neng, HE YongjunViangsu Instinute of Nuclear Medicine, Wixi 214063)ABSTRACT: loxilan, a non-ionic X-ray contrast agent, was synthesized from 5-acetamido-3-[(2-hydroxyethylamino) carbonyl-2.4.6-triodobenzoic acid by Nalkylation, acetylation, chlorination, amidation andhydrolysis with an overall yield of about 44%.Key Words: ioxilan; non-ionic X ray contrast agent; synthesis碘昔蘭(ioxilan, 1)， 化學名為5-[N-(2,3-二氫氧化鈉溶液嚴格控制反應(yīng)體系pH 13，但放大生羥基丙基)乙酰胺基]-N- (2,3-二羥基丙基)-N*-(2-產(chǎn)時發(fā)現(xiàn)pH很難控制，且由于堿性過強易導致副羥乙基)-2,4,6-三碘-1 ,3-苯二甲酰胺，是美國Cook產(chǎn)物增加;現(xiàn)改為室溫下25%氨水水解，易于操Imaging公司研發(fā)的非離子型X射線造影劑，1995作，不易產(chǎn)生副產(chǎn)物。文獻'用95%乙醇重結(jié)晶純年獲美國FDA批準上市”。1與以往的非離子型X-化1粗品，現(xiàn)改用水重結(jié)晶，1純度可達99%以上。射線造影劑相比，黏度和滲透壓更低2。改進后的工藝總收率為44.4%。本研究參考文獻[.4，用5-乙酰胺基-3-[(2-羥實驗部分乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酸(2)為原料，與3-5-[N-(2,3-二羥基丙基)乙酰胺基]-3-[(2-羥乙氯-1,2-丙二醇進行N-烷基化得5-[N-(2,3-二羥基胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酸鉀(3)丙基)乙酰胺基]-3-[(2-羥乙胺基)羰基]-2,4,6-三2(161.0g，0.25mol) 加至1 mol/L氫氧化鉀溶碘苯甲酸鉀(3)，3由乙酸酐保護羥基后進行酰液(550m1)中，升溫至90C，加入3-氯-1,2-丙二醇氯化反應(yīng)，得5-[N-(2,3-二乙酰氧基丙基) 乙酰胺(37.3g, 0.34mol)， 反應(yīng)完全后(約4h, HPLC顯示基]-3-[(2-乙酰氧基乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲轉(zhuǎn)化率98%)冷卻至室溫，加稀鹽酸調(diào)至pH 6.0~酰氯(5)，5與3-氨基-1,2-丙二醇進行酰胺化反應(yīng)后7.0，蒸除溶劑，剩余物趁熱溶于水(80ml)中,冷水解得1，并進行了工藝改進。用氫氧化鉀代替氫卻后有結(jié)晶析出，過濾，濾餅用冰水洗滌，烘干得氧化鈉"進行N-烷基化得3，反應(yīng)更完全(轉(zhuǎn)化率白色固體3(156.0g，82.5%)。 直接用于下步反應(yīng)。98%，文獻[4: 90%)。制備1時，文獻國以5mol/L5-[N-(2,3-二乙酰氧基丙基)乙酰胺基]-3-[(2-收稿日期: 2006-09-05乙酰中國煤化工典苯甲酸(4)作者簡介:鄒需(1972)， 男，副研究員，從事診斷藥物研究。Tel: 0510-85508875YHCN M H 2n至乙酐(00m)E-mail: zou-pei@163.com中，開溫全50C加入吡貶(6ml)， 再升溫至80°C●402.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)COOKOHOHCOOH(CH;CO)20_CICH2CHCH，CH,CONHCH2CH2OHCH,C-NHY CONHCH2CH20HCH2 1CHOHCH2OH23COClCH,CCONHCH2CH200CCH3 SOCl cH,C-CONHCH,CH20OCCH;CH2CH0OCCH,CHOOCCH,CH200CCH,CH20OCCH,QHOHCONHCH2CHOHCH2OHNH2CHCHCH2CONHCH2CH200CCH,CH,C-CONHCH,CH2OHCH, i圖1 1的合成路線反應(yīng)2h，蒸除溶劑，剩余物用甲苯(100ml)共沸三乙胺(14g，0.1mol) 和3-氨基- 1,2-丙二醇(11g,蒸餾2次。剩余物中加入水(500ml)，用乙酸乙酯0. 12mol)，升溫至50°C反應(yīng)10h。反應(yīng)液冷卻至(200mlx2)洗滌。水相用濃鹽酸調(diào)至pH 1.0，用乙10C，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物溶于THF酸乙酯(100m1x2)萃取，合并有機相，無水硫酸鎂(100m1)和飽和鹽水(80ml)的混合液中，有機相用干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，得黃色油狀4(83g,飽和鹽水(30mlx2)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，98%)，直接用于下步反應(yīng)。濾液蒸除溶劑，得黏稠狀6(84g, 91.4%)， 含量5-[N-(2,3-二乙酰氧基丙基)乙酰胺基]-3-[(2- 97.2% (HPLC歸- -化法)。直接用于下步反應(yīng)。乙酰氧基乙胺基)羰基]-2,4,6-三碘苯甲酰氯(5)碘昔蘭(1)4(85g，0.1mol) 加至1,2-二氯乙烷(250ml)6(92g, 0.1mol)溶于甲醇(250ml)，攪拌下加中，攪拌下加入氯化亞砜(20ml, 0.2mol) 和催化量入25%氨水(250ml)，室溫反應(yīng)24h,減壓蒸除溶DMF (0.1ml)，升溫至70°C反應(yīng)2h,蒸除溶劑，剩劑，剩余物溶于甲醇(200ml)，過濾，濾液蒸除甲余物用1,2-二氯乙烷(100ml)共沸蒸餾2次，得黃色醇， 剩余物溶于水(500ml)中，活性炭(5g)脫色，泡沫狀物5(84g, 97%)， 含量98.5% (HPLC歸一化過濾，濾液依次用732陽離子交換樹脂和717陰離法)。直接用于下步反應(yīng)。子交換樹脂處理。減壓蒸除溶劑，剩余物減壓干5-[(N-(2,3-二乙酰氧基丙基)乙酰胺基]-燥， 得到的白色1粗品(77g)溶于水(400m1)中，過N-(2,3-二羥丙基)-N-(2-乙酰氧基乙基)-2,4,6-三碘-" 中國煤化工8，60C攪拌24h,1,3~苯二甲酰胺(6)趁Emlx2)洗滌， 減壓干OHCN MH G"5(87g，0.1mol) 溶于DMF (200ml)中，加入燥，仔1(49g， 02.0701，iu 185~195C(文獻:中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)403●收率47.7%，mp 186~ 198"C)。含量99.2% (HPLC[2] Katzberg RW, Donahue LA, Morris TW, et al. loxilan, a歸一化法)。元素分析、IR、 FAB-MS、 'HNMR和hird generation low osmolality nonionic contrast medium:'CNMR確證結(jié)構(gòu)。systemic and renal hemodynamic effects[J]. Invest Radiol,1990, 25(1):46-51.[3] Sovak M, Ranganathan R. Non-ionic polyol contrast media參考文獻:from ionic contrast media: wO, 8700757[P]. 1987-02-12.[1] Sovak M. The need for improved contrast media. loxilan:(CA 1997, 108: 82096n)updating design theory[J]. Irvest Radiol, 1988, 23 (Suppl 1):[4] Sovak M. Carboxamide non. ionic contrast media: US,S79-S83.5698739[P]. 1997-12-16. (CA 1997, 128: 75200k)司他夫定的合成姜迅知，鞠玻(浙江中藥與天然藥物研究院，浙江杭州310052)摘要:以2"澳31,5二乙?；剀諡樵?，經(jīng)Zn/AcOH催化的消除 反應(yīng)、水解脫乙酰基制得抗病毒藥司他夫定，總收率約60%。關(guān)鍵詞:司他夫定; HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:合成中圖分類號: R978.7文獻標識碼: A .文章編號: 1001-8255 (2007)06-0403-02Synthesis of StavudineJIANG Xun-zhi, JU Bo(Zhejiang Traditional Chinese Medicine and Natural Drug Research Institute, Hangzhou 310052)ABSTRACT: Stavudine, a HIV reverse transcriptase inhibitor, was synthesized from 2'-bromo-3',5'-diacetylthymidine by elimination in the presence of Zn/AcOH followed by deacetylation with an overall yield of about 60%.Key Words: stavudine; HIV reverse transcriptase inhibitor; synthesis司他夫定(stavudine, 1)， 化學名為2',3'-二脫原料，制得3',5'-環(huán)氧或2,3'.環(huán)氧中間產(chǎn)物后， 經(jīng)消氫-3'-脫氧胸苷，是美國Bristol-Myers Squibb公司研除反應(yīng)得13-6。本研究用制備β-胸苷的中間體2'-發(fā)的核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，1994年首次在美澳-3',5'-二乙?；剀諡樵?，參考文獻”"，經(jīng)消國上市，我國在2001年批準上市，臨床主治HIV感除反應(yīng)、脫乙?；?,并進行了工藝改進。制備染2。5'-乙?；舅蚨?2)時，用優(yōu)化用量的Zn/AcOH1的合成報道-較多，多以β-胸苷作為起始催化體系，反應(yīng)畢用三乙胺中和乙酸，收率67%收稿日期: 2007-04-05(文中國煤化工53%):最后用甲作者簡介:姜迅知(1959)， 女，高級工程師，從事新藥研發(fā)工作。醇鈉TYHCN M H改進后的1總收率為Tel; 071-87774782, 013757174599E-mail: jiangxz@conbagroup.com60.3%.