化工中間體20 Chenmical Intermediate2014年第01期科研開發(fā)碘代聚乙二醇單甲醚的合成及表征謝莉芳杜帆白家興謝永榮周中高(南師范學院化學化工學院,贛州34100)摘要:碘代聚乙二醇單甲醚(mG35-m550-1mG75-)是由聚乙二醇單甲(mPEG350mPG50mPEG750先后經磺酰化、碘化得到,優(yōu)化后合成過程簡單,無須柱層析提純即可得高純度產物,收率85%-91%,結構經1H、13CMR表征關鍵詞:聚乙二醇單甲醚磺?；饣獯垡叶紗渭酌押舜殴舱裰袌D分類號:0624.2文獻標識碼:A文章編號號:t167-81(014)01-020-05聚乙二醇(PEG)及聚乙二醇單甲醚(mPEG)類mPEG750)為原料,經對甲基苯磺?；⒌饣铣?個化合物因溫和無毒、良好水溶性、生理惰性等,在超聚乙二醇鏈長不同、分子量不同的碘代聚乙二醇單甲分子領域、催化領域、界面材料領域、有機光電醚(mPEG350-1,mPEG550-1與mPEg750-1),兩步反器件領域生物化學和制藥工業(yè)中得到廣泛應用。應均不使用煩瑣的柱層析提純,純化后直接進行1H、將水溶性聚乙二醇鏈引入到主體較難,因為它的13CNMR核磁共振表征,結合文獻數據為目標產物。反應點是端位處的羥基,所以通常有直接法和間接法將聚乙二醇鏈接入到不同領域中。直接法如在PEG或1實驗部分mPEG的羥基上引入氨基、羧基、醛基、鹵素等活性基1.1儀器與試劑團,但往往需要較激烈的反應條件在實際反應中 Bruker AVANCE400型核磁共 Bruker振儀(瑞士為了避免副反應的發(fā)生,通常采用間接法先將PEG或公司);聚乙二醇單甲醚(Mw=350,mw=550,mw=mPEG活化,因為活化后的PEG或mPEG能在溫和條750)購于Alfa Aesar公司;無水硫酸鎂、碳酸氫鈉、氯件下引入到主體中其中鹵代的聚乙二醇單甲醚是制化鈉、對甲基苯磺酰氯、三乙胺、碘化鈉、氯仿、丙備多種末端功能化聚乙二醇衍生物的常用中間體,而酮和甲醇等均為國產市售分析純試劑。碘代聚乙二醇單甲醚是其中重要的一種2.131.2碘代聚乙二醇單甲醚(mPEG350-,mPEG550-本文以聚乙二醇單甲醚(mpeg350,m50與與mpeG750-)的合成1.2.1聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯(6,mPG750-ts)的合成1214為合成碘代聚乙二醇單甲醚(1,2和3),我們先合成了聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯4,5和6,在此以化合物6(mPEG750-OTs)的合成為例加以說明,化合物4作者簡介:周中高,男,1982年11月生,漢族,講師江西贛州人,有機化學在職博士,從事不對稱合成及過渡金屬催化反應相關研究,作為通訊作者、第一作和5的合成與此類似。者已發(fā)表近二十余篇研究論文,SC收錄十余篇第01期碘代聚乙二醇單甲醚的合成及表征21 Me OH TsCI Me OTS Nal Me n Et3Nn=7, mPEG350 4, n= 7, mPEG350-OTs 1, n=7, mPEG350-1=12, mPEG550 5, n= 12, mPEG550-OTS 2,=12, mPEG550-1 n=16, mPEG750 6, n =16, mPEG750-OTs 3,=16, mPEG750-1圖1碘代聚乙二醇單甲醚(mP350-1,mEG550-1與mPg750-)的合成 Figure Synthesis of mPEG iodide(mPEG350-I mPEG550-I mPEG750-I)化合物6(mPEG750-OTs)的合成:將mPEG701.2.3碘代聚乙二醇單甲醚(2,mPEG550-1)的合成(7.5g,10mmol)與三乙胺(3.35mL,24mmol)合于10鋁箔避光,將碘化鈉(7.5g,50mmol)加入化合物6mL二氯甲烷中,冰鹽浴下,向上述溶液中緩慢滴加15(mpe550-s)(7.03g,10mmol)的20mL干燥丙酮中,mL對甲苯磺酰氯(2.1g,11mmol)的二氯甲烷溶液,反得黃色溶液,劇烈攪拌,回流24小時,恢復到室溫,應2小時,然后室溫下反應過夜,向其中加入20mL二在反應瓶壁上有黃色固體產生,旋干溶劑,向其中加氯甲烷,攪拌10分鐘,依次用飽和碳酸氫鈉溶液、稀入20mL二氯甲烷和15mL水,室溫下攪拌10分鐘。鹽酸(5%)溶液、蒸餾水、飽和食鹽水洗。有機相用無用硫代硫酸鈉溶液(5%)洗至無色,再依次用飽和碳酸水硫酸鈉干燥,減壓旋干溶劑,得到無色無味粘稠狀氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗。有機相用無水硫酸鈉液體,7.2g,產率80%。 1H NMR(400Mz,CDCl3,干燥,旋干有機溶劑。得到淡黃色無味黏稠狀液體,):2.45(s,3H),3.37(s,3H),3.5-3.7(brm,65H),5.8g,產率85%。1HNMr(400mhz,cl3,8):3.154.15(t,J=4.8Hz,2H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.9(t,J=6.8hz,2H),3.27(s,3h)3.44(tJ=4.6hz,2(d,J=8.2H,2H).13CN(100M,CDCl3,):h,3.53-3.57(brm,44h),3.64(t,=7.2hz,2h)ppm21.55,58.90,68.54,69.23,70.39,70.4570.48,13Cmr(100mhz,c3,):2.84,58.78,69.95,70.60,71.82,127.86,129.78,132.89,144.7470.24,70.31,70.40,71.67,71.69ppm1.2.2碘代聚乙二醇單甲醚(1,mPEG350-1)合成1.2.4碘代聚乙二醇單甲醚(3,mPEG750-)的合成12鋁箔避光,將碘化鈉(7.5g,50mmol)加入化合物6鋁箔避光,將碘化鈉(7.5g,50mmol)加入化合物(mpg750-Os)(9.03g,10mmol)的20mL干燥丙酮中,4(5.03g,10mmol)的20mL干燥丙酮中,得黃色溶液,得黃色溶液,劇烈攪拌,回流24小時,恢復到室溫,劇烈攪拌,回流24小時,恢復到室溫,反應瓶壁上有在反應瓶壁上有黃色固體產生,旋干溶劑丙酮,向其黃色固體析出,減壓旋干丙酮,向其中加入20mL二中加入20mL二氯甲烷和15mL水,室溫下攪拌10分氯甲烷和15mL蒸餾水,室溫下攪拌10分鐘。用硫鐘。用硫代硫酸鈉溶液(5%)洗至無色,再依次用飽代硫酸鈉溶液(5%)洗至無色,再依次用飽和碳酸氫和碳酸氫鈉溶液、水和飽和食鹽水洗。有機相用無水鈉溶液、蒸餾水、飽和食鹽水洗。有機相用無水硫酸硫酸鈉干燥,旋干有機溶劑。得到淡黃色無味黏稠狀鈉干燥,減壓旋干有機溶劑得到淡黃色無味黏稠狀液體,8.0g,產率91%。1HNMR(400MH,CDC3,液體,4.2g,產率88%。 1H NMR(400 MHz CDCl33,):3.22(t,J=6.9Hz,2H),3.34(s,3),3.51(t,J8):3.26(t,=6.8hz,2h),3.38(s,3h),3.55(t,J=4.6hz,2H),3.61~3.69(brm,65h),3.72(t,J=6.9=4.6hz,2h),3.63-3.66(brm,24h),3.75t,j=7.2hz,2hppm.13cnmr(100mhz,cdcl3,8):2.78Hz,2h)ppm.13cnmr MHz,cdcl3,8):2.96,58.85,70.02,70.32,70.37,71.73,71.77ppm。59.02,70.20,70.49,70.55,70.64,71.91,71.95ppm化工中間體22 Chenmical Intermediate2014年第01期 yowggoinnram mmmmmmm BRUKER mPEG350-1 EXPNO-1-0032013042 PROG.1 OLVEET1 DRES8223.853.98460.80c IE292.c10000 coaC.0110000.12414276400.129M1.0 0ppr BRUKER mPEG350-I2013042 CDC269 RG20.80c: TDO CHANNEI. -wewe121.85F0100 MH: CHAKNEL 12 NUC2RG2.0 PL:217.1013.31310272W241416 SF024327600612 NDWs1.0020018016014012010080604020ppm1.4G圖2化合物1的1H、13C核磁共振譜 Figure 2 The 1H, 13C NMR spectrum of compound 1第01期碘代聚乙二醇單甲醚的合成及表征232結果討論處是苯環(huán)上甲基碳的化學位移,而甲氧基上甲基碳因2.1聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯合成方法研究氧原子的誘導效應,化學位移向低場移動,是858.90對于文中合成的三種聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸處的峰,苯環(huán)上碳的化學位移則是8127.86,129.78酯4,5和6,因分子量不大,在反應過程中EG鏈比132.89和144.74處的峰。而868.54,69.23,70.39,較容易舒展,這樣羥基的位阻相對較小,對甲基苯磺70.45,70.48,70.60和71.2則是氧乙烯鏈中亞甲基碳的酰氯在進攻的位阻效應不明顯,從反應過程中的TLC發(fā)信號?，F,合成化合物4,5和6的反應基本上都在8小時以2.4碘代聚乙二醇單甲醚的表征及歸屬內完成。對于產物的提純是本反應的關鍵,文獻報道通過核磁共振1H、13C核磁共振技術對產物1,2經柱層析提純的方法固然非常有效,但是相對煩瑣,和3的結構進行表征(圖1),確定目標產物結構及純所以考慮從對甲基苯磺酰氯的性質入手,使用飽和碳度。以化合物1為例,在碘化反應之后,從核磁共振酸氫鈉進行萃取洗滌,將過量的對甲基苯磺酰氯除1H譜上可以看到,在芳環(huán)區(qū)未見任何信號峰,說明對去,就可得到高純度的目標產物(4,5和6),產物結構甲基苯磺酸酯已經不存在了,同時沒有對甲基苯磺酰經1H、13CNMR表征。氯及相關副產物的殘留,在83.38處有一個單峰,峰2.2碘代聚乙二醇單甲醚合成方法研究面積為3,說明甲氧基的存在。83.26處的峰是碘相鹵化反應是聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯合成鹵連的亞甲基的峰,3.75處則是與碘相鄰亞甲基的峰。代聚乙二醇單甲醚的一種常用方法,通常如溴代和碘83.63~3.66處的多重寬峰是氧乙烯鏈中亞甲基氫的代使用比較常用的無機鹽,如溴化鋰、碘化鈉和碘化信號。從13C核磁共振譜上可以很明顯的看到碘相連鉀碘化反應選擇碘化鈉,是因為與碘化鉀相比價格的亞甲基的峰位于2.96,71.95處則是與碘相鄰亞甲基便宜。另外,反應中加熱會使碘化鈉分解游離出單質的峰。甲氧基上碳原子的化學位移則處于59.03,氧碘,這是反應后體系呈黃色的原因,所以反應須在避乙烯鏈中亞甲基碳的信號則是70.20,70.49,70.55,光條件下進行。為保證反應進行流暢,溶劑選擇尤為70.64和71.91處的峰。其他兩個化合物2和3的結果重要。丙酮作為一種極性較大的有機溶劑,溶解聚乙與此類似。二醇單甲醚對甲苯磺酸酯的部分溶解無機鹽,同時為無機鹽充分參與反應,需要回流、劇烈攪拌。從TLC上3結論判斷,產物極性與原料相當,為了便于純化,可適當經過改進文獻方法合成了三個碘代聚乙二醇單甲增加反應時間。產物的純化較為簡單,直接萃取、洗醚(mPEG350-I,mPEG550-與mPEG750-1,合成、滌提純即可。分離過程簡單,結構經1H、13CNMR表征并歸屬為目2.3聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯的表征標產物。PEG和mPEG一般指有一定同系物分布的混合物,原料mPEG350、mPEG550和mPEG750分別是指平均分子量為350、550和750的三種聚乙二醇單甲參考文獻醚,最有效的表征手段就是核磁共振譜。中間產物4,5 Milton Harris, Samuel Zalipsky. Polyethylene glycolAmerican和6經過1H、13CNMR核磁共振表征確為目標產物且 Chemical Society, 1997.沒有雜質。以化合物6為例進行解析,從其核磁共振2zomi Nakayama-Ratchford Sarunya Bang ip, Xiaoming Sun.1H譜上可以明顯看到,83.37處是甲氧基上甲基氫的化學位移,苯環(huán)上的甲基則是82.45處的峰,兩者的 polyethylene glycol supramolecular conjugates with pHdependent-面積比剛好是1:1,87.34和7.79兩處的則是苯環(huán)上兩 ahsorhance and fluorescence). J. Am. Chem. Soc., 2007, 129(9): 2448-組氫的峰,氧乙烯鏈中亞甲基氫是83.5~3.7與84.152449處的峰,與目標產物聚乙二醇單甲醚對甲苯磺酸酯6[3Ning Liu, Chun Liu. Zi Lin Jin Polyethylene glyeol-functionalized一致。另外,從13C譜上也可以很好的對上,821.55 imidazolium alladium- Suzuk d Suzuki reaction in waterJ]. GreenChem.20,4:592-597.化工中間體24 Chenmical Intermediate2014年第01期 [4JEvelina Colacino, Jean Martinez, Fr ed ric Lamaty, et.PEG as Adv. Drug. Deliv. Rev., 2009, 61(10): 768-784. edium in metal-mediated transformations[J] [10JDebasis Samanta, Sudeshna Sawoo, Subrata Patra, et al.. Synthesis Coord Chem.r.0122232920 of hydrophilic Fischer carbene complexes as organometallic marker and [5]Lutz Ackermann, Rub Vicente. Catalytic Direct Arylations in PEGylating agent for proteins)]. 1. Organomet. Chem., 2005, 690(24 Polyethylene Glyeol (PEG): Recyelahle Palladium() Catalyst for C25:5581-559 H Bond Cleavages in the Presence of AirJ]. Org. Lett., 2009, 11(21): [11]5. Tang,. A. Baker, H. Zhao. Ether- and alcohol-functionalized4922-4925. task-specific ionic liquids: attractive properties and applicationsJ [6]. Sax, N. Rugen-Penkalla, A. Neuhold, et al.Eficient blue-light- Chem. Soc. Rev., 2012, 41(10): 4030-66. s: the fabrication of multilayer [12]Lalitha V. N. R. Ganapatibhotla, Jianping Zheng, Dipankar Roy, et structures from orthogonal solvent (] Adv. Mater, 2010, 22(18): 2087-91 [Gary Walsh. Biopharmaceutical benchmarks 2010()]. Nat. Biotechnol, and Electrochemical Properties )] Chem. 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Synthesis and Characterization of Polyethylene Glycol Monomethyl Ether Iodide Xie Lifang Du Fang BaiJiaring Xie Yongrong Zhou Zhonggao iCollege of Chemistry and Chemnical Engineering, Ganan Normal University, Ganzhou 341000, Abstract: A convenient, easily separated method was developed for the preparation of polyethylene glycol monomethyl ether iodide (mPEG350-1, mPEG550-I and mPEG750-1) by tosylation of polyethylene glycol monomethyl ether mPEG350, mPEG550 and mPEG750 and then iodination of mPEG tosylate. 1H and 13C NMR spectroscopy indicated the products were pure enough to use without further purification and the product yields between 85 %~91% Keywords: mPEG: Tosylation; Iodination: mPEG iodide; NMR spectrum