綜述，中外健康文摘2011年11月第8卷第41期World Health Digest Medial Periodieal(AIA). Allergy, 2002,57: 632-635.2007，356(20): 2097- 2098.[5] Nelson HS，Rosloniec DM，McCall LI, et al.[15] Deykin A, Wechsler ME， Boushey HA， etComparative performance of five commercial prick skin al. Combination therapy With a long- -acting β一est devices. J Allergy Clin Immunol， 1993,92 (5) :agonist and a leukotriene antagonist in moderate750- -756.asthma.Am J Respir Crit Care Med, 2007， 175(3):[6] Chan EY ,Dundas I, Bridge PD, et al. Skin-228- -234.prick testing as a diagnostic aid for childhood[16] Irvin CG， Kaminsky DA，Anthonisen NR ,asthma. Pediatric Pulmonology, 2005， 39(4): 558- -562. et al. Clinical trial of low-dose theopylline an[7] Eriksson NE. Allergy screening with montelukast in patients with poorly controlled asthma.Phadiatop and CAP Phadiatop combination with a Am J Respir Crit Care Med ，2007,175(3): 235- -242.questionnaire in adults with asthma and rhinitis.[17] Khoshoo V，Haydel R. Effect of antirefluxAllergy, 1990, 45: 285-292.treatment on asthmaexacerbations in nonatopic[8] 榮光生，劉思文，嚴(yán)玉蘭，等，混合變應(yīng)原檢測(cè)的 children. J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2007， 44(3):臨床評(píng)價(jià).安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009, 8 (2) : 83- 331-335.5.[18] Kwong KYC, Stotts CL，Jones CA. Persistent[9] Tebbe JK， Eickholt M， Gatjen M， et al.sinusitis and refractory asthma in a 10- year- -oldComparison between MAGIC LIFE- -and CAP- -system: boy. Clinical Allergy， 1996， 77(7): 21- 26.two automated specific IgE antibody assays. Clinical[19] Yokoyama A， Kohno N，Sakai K，et al.and Experimental Allergy, 1992， 22: 475-484.Effect of pranlukast， a leukotriene receptor antagonist,[10] 殷凱生.難治性支氣管哮喘的診斷和治療.中華結(jié) in patients with severe asthma refractory t核和呼吸雜志，2003, 26 (3) : 140- 141.corticosteroids. Journal of Asthma， 1998, 35(l): 57-62.[11]《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會(huì),中國(guó)哮喘聯(lián)20] Dessanges JF， Prefaut C, Taytard A，et盟.2006版全球哮喘防治創(chuàng)議對(duì)中國(guó)哮喘防治工作的啟示，中al.The effect of zafirlukast on repetitive exercise-華結(jié)核和呼吸雜志，2007,30 (4) : 255-258.induced bronchoconstriction: the possible role of[12] Kraft M. As -needed use of inhaled leukotrienes in exercise- -induced refractoriness. J Allergybeclomethasone and albuterol. N Engl J Med, 2007，Clin Immunol, 1999， 104(6): 1155-1161.356(20): 2096- 2097.21] Coren ME，Rosenthal M，Bush A.The use of[13]0’Connor GT . Once- -daily corticosteroid cyclosporin in corticosteroid dependent asthma. Archivesplus long- -acting β 2- -agonist in a single inhaler. Nof Disease in Childhood， 1997， 77(7): 522-523.Engl J med，2007, 356(20): 2098- -2100.22] Fernandez AT . Bronchial themoplasty in the[14] Israel E. Oral leukotriene- -receptor antagonist treatment of asthma [J]. Arch Bronconeumol,2010, 46:plus as- -needed rescue albuterol. N Engl J Med， 85-91.綜合醫(yī)學(xué)燈盞乙素聚乙二醇前藥的合成李秀芳杜曉紅 云彪 (北方重工集團(tuán)醫(yī)院內(nèi)蒙古包頭 014030)[中圖分類號(hào)] R96 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5085 (2011) 41-0464-02[摘要]目的合成黃酮類化合物燈盞乙素聚乙二醇前藥。方法以聚乙二醇6000為原料,與琥珀酸酐反應(yīng)后再與N-羥基琥珀酰亞胺縮合得到活潑酯,最后與燈盞乙素反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。結(jié)果用紅外光譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征， 與預(yù)期結(jié)果相一致。結(jié)論高分子前藥水溶性大大提高,為延長(zhǎng)藥物體內(nèi)半衰期及提高生物利用度提供了 可能。[關(guān)鍵詞]燈盞乙素聚乙二醇 水溶性研 究燈盞花素是從燈盞花經(jīng)醇提后的一-類總黃酮,其主要包括COOH燈盞乙素和燈盞甲素,燈盞乙素是其主要活性成分，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。黃芩素甘(scutellarin,又名燈盞乙素、野黃芩苷)臨床主要用于治療腦I血n栓形成及腦栓死等所致完全性及不完全性癱瘓。K OH- -OH同時(shí)對(duì)冠心病、高黏滯血癥、白斑癌變等疾病也有- -定療效"OH"。但是燈盞乙素水溶性差,水中溶解度僅為0.16mg●mL-I5OH HO脂溶性差，Beagle犬 口服絕對(duì)生物利用度僅(0.40+0.19)%),OH 0而家犬靜注消除半衰期短,為(52土29)min",其理化性質(zhì)和體內(nèi)行為限制了其臨床應(yīng)用。人體消化道對(duì)燈盞乙素等黃酮類化合圖1物吸收差的問(wèn)題通過(guò)制劑手段均難以奏效或僅略微改善。據(jù)報(bào)目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)道，目前國(guó)外提高溶解度的首選方法是對(duì)化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，利用燈盞乙素上面”的中國(guó)煤化工相，制得而制劑技術(shù)是最后的選擇圖,因此我們通過(guò)嘗試對(duì)燈盞乙素進(jìn)聚 乙二醇修飾的燈盞物和燈盞乙行聚乙二醇化的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,希望利用接入大分子的水溶性素的 水溶性。TYHCNMHG聚乙二醇改善其理化性質(zhì),提高其口服吸收。.2目 標(biāo)化合物的合成路線-464-中外健康文摘2011年11月第8卷第41期World Health Digest Medical Periodieal, 綜合醫(yī)學(xué)乙氧基單元中醚的C-O伸縮振動(dòng)吸收峰。如圖2所示:上方所示為聚乙二醇6000琥珀酸酯的紅外圖，PEG(OH)2-一PEG(OCOCH2CH2COOH)2DCC，DMAP下方所示為目標(biāo)化合物的紅外圖。由圖中可看出在1600和1750左右的峰位均出現(xiàn)了加強(qiáng)，證明燈盞乙素的衍生物已經(jīng)形成。PEG(OCoC H2CH.COO燈盞乙素PECOCOCH.CH.o- R)rDMAPCOOHoOH里OH HCOH o3實(shí)驗(yàn)部分5000 3500~ 3000 2500 2000 1500 1000 560~ 73.I主要儀器及試劑x AxIis Tile .燈盞乙素(95%)購(gòu)自云南玉溪萬(wàn)方藥業(yè);P EG-6000;丁二圖2 .俊酐、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、對(duì)二甲氨基吡啶(DMAP).討論N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)均購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公6.1在合成PEG- -DA時(shí)，原料- -般均含少量的水，而水的司，其余試劑均為分析純;顯微熔點(diǎn)儀、層析柱、柱層析硅存 在會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)，因此反應(yīng)前- -般加入甲苯，共沸除水，反應(yīng)膠; IR (島津FT-IR- -8400S)完畢后的分離十分簡(jiǎn)單，因?yàn)镻EG-DA在堿性條件下，很容易從3.2實(shí)驗(yàn)步驟!]有機(jī)相進(jìn)入水相，而在酸性條件下，又可以從水相被萃取到有機(jī)3.2.1聚乙二醇6000琥 珀酸(PEG-DA)的合成相，因此可通過(guò)氯仿將產(chǎn)物從飽和溶液NaHCO中萃出。30.0g(0.005mol)聚乙二醇(P EG6000)溶于100ml甲苯,共6.2在首次萃取過(guò)程中，由于反應(yīng)體系中仍然存在沒(méi)有沸除水,蒸出60~70ml甲苯后自然降溫至室溫,加入100ml氯完全反應(yīng)的聚乙二二醇，而聚乙二醇又是很好的乳化劑，故當(dāng)水仿、2.5g(0.025mol)丁二酸酐、1ml吡啶,于60C左右回流反應(yīng)相 與油相混合并振搖時(shí)，容易發(fā)生乳化，因此在大量萃取時(shí)要48h,反應(yīng)產(chǎn)物減壓蒸發(fā)至干,殘余物溶于50ml飽和NaHCOz水避 免猛烈振搖。如果碰到乳化現(xiàn)象，可將其放置較長(zhǎng)時(shí)間并不溶液,過(guò)濾,濾液用濃鹽酸酸化,氯仿萃取(3X5m1),合并的氯仿時(shí)旋轉(zhuǎn)，根據(jù)液液萃取原理，一般萃取3-4次即可達(dá)到有效分液用水洗滌(3X 25m1),無(wú)水Na2SO干燥,除去干燥劑后將濾液離濃縮，加入大量乙醚沉淀出產(chǎn)物,過(guò)濾得白色固體,即中間體聚參考文獻(xiàn)乙二醇-二酸(PEG-DA),真空干燥至恒量。產(chǎn)物質(zhì)量27.5 g,[1]HuxM，ZhouMM，ZengFD.產(chǎn)率88.7%,熔點(diǎn)54.0-55.5C。Neuroprotective effects of scutellarin on rat neuronal3.2.2聚乙二醇6000琥珀酸活潑酯(PEG-NHS)的合成damage induced by cerebral ischemia/ reperfusion [J]把15.5 g(0.0025mol)P EG-DA溶于50m1二氯甲烷,降溫Acta Pharmacol Sin, 2005, 26(12): 1454- 1459.至0~ 5C ,加入1.04g(0.005mol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和[2] Zhao Q. The effects of breviscapin on AT-II0.602g(0.005mo1)N-羥基丁二酰亞胺(NH S)溶于50mlN,N-二activity, tPA and PAI in dogs during acute myocardial甲基甲酰胺(DMF)的溶液，自然升溫至室溫,反應(yīng)24h,反應(yīng)產(chǎn)物ischemia [].Acta Univ Med Second Shanghai(. 上海第二醫(yī)過(guò)濾，濾液熊去二氯甲烷，減壓除DMF ,殘余物加20ml二氯甲科大學(xué)學(xué)報(bào)), 1996，16(): 26-28.烷溶解,再過(guò)濾,濾液傾入過(guò)量的干燥乙醚中沉淀出產(chǎn)物，濾出[3] Zhou Z T，Zhang S L，Hua L,et al. Study of產(chǎn)品,真空干燥,所得白色固體即聚乙二醇-二酸-活化酯(PEG- Resisting leukoplakia canceration and angiogenesis 0DA-NHS).產(chǎn)物質(zhì)量14.9g,產(chǎn)率93.2%,熔點(diǎn)52.5- 54.0C。Herba Erigerontis[J].Shanghai J Stomatol( 上?？谇会t(yī)學(xué)),3.2.3目標(biāo)化合物的合成2000,， 9(2):110-113.稱取干燥的燈盞乙素(3.3g, 7.2mmol)，和DMAP(0.3[4] Liu H, Yang x, Zhou L,et al. Study on effectsg,2.4mmol)溶于10mL干燥DMF中,投入50mL茄形瓶中。另稱of scutellarin on scavenging reactive oxygen [J].J Chin取PEG-NHS(12.0g. , 2mmol)溶解在15mL干燥DMF中,滴加入Med Mater(中藥材)， 2002, 25(7): 491-493.反應(yīng)液,30min滴完,升溫至50C,攪拌下反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢減[5] Liu H，Yang X，Tang R,et al. Effect of壓蒸去溶劑，殘余物傾入30mL水中,過(guò)濾,濾液用氯仿10 mL萃scutellarin on nitricoxide production in early stages取3次,合并氯仿層,分別用1 mol.L~ 鹽酸、水各洗2次。無(wú)水of neuron damage induced by hydrogen peroxide []Na2SO干燥過(guò)夜。蒸去氯仿,異丙醇重結(jié)晶,得粗品淡黃色粉Pharmacol Res, 2005, 51(3): 205-210.末,經(jīng)硅膠柱層析分離(洗脫劑: 二氯甲烷:甲醇8: 1)得到[6] Wang Z Y. Inhibitory effects of new-淺黃色固體2.2g,產(chǎn)率: 57.9%,mp 55- -57C。breviscapine on throm- -bosisin vivo[J].J Chin4實(shí)驗(yàn)結(jié)果Integ , Med(中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)), 1989, 9(1): 26-28成功合成了目標(biāo)化合物，通過(guò)紅外光譜對(duì)比以及相關(guān)物[7] Yang X F，He W，Lu W H,et al. Effects里、化學(xué)方法對(duì)合成的化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了驗(yàn)證，與預(yù)期結(jié)果 of scutellarin on liver function after brain ischemia/相一致。reperfusion in rats [J]. Acta Pharmacol Sin( 中國(guó)藥理學(xué)報(bào)),5 圖譜解析2003，24(11): 1118-1124.IR:3433.7為-OH伸縮振動(dòng)吸收峰，2886.8為甲基的[8]卡米爾.喬治●維爾穩(wěn)特(W ermuth).創(chuàng)新藥物化學(xué)[M].C-H的伸縮振動(dòng)吸收峰，1737.8. 1647.5為酯羰基C=O伸縮廣 州:廣東世界圖書(shū)出中國(guó)煤化工振動(dòng)吸收峰，1512.9為苯環(huán)骨 架伸縮振動(dòng)(vc=c) 吸收峰，[9] 馮霞，梁世牙CNMH G杉醇給藥系1467.5為亞甲基的剪式振動(dòng)吸收峰，1148.5為聚乙 二醇中重復(fù)統(tǒng)的制 備與抗癌活性[5.忙L子報(bào).2U0,04(2/:Lu9一465-