嘉興學(xué)院學(xué)報(bào)第24卷第3期2012年5月Journal of Jiaxing UniversityVol.24No.72012.510.3969/i.issn.1008-6781.2012.03.017BFGS在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)優(yōu)化中的應(yīng)用許衛(wèi)明,吳軍強(qiáng),歐陽艾嘉,劉利斌2(1.嘉興學(xué)院數(shù)理與信息工程學(xué)院,漸江嘉興314001;2.池州學(xué)院數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)系,安徽池州247000摘要:在殘數(shù)法的基礎(chǔ)上,利用BFGS算法對血管外給藥二室模型中的有關(guān)參教進(jìn)行了優(yōu)化、仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明;BFGS算法不僅計(jì)算栲度較高,收斂速度校快,而且該算法對初始值的選取要求不高,可以更好地構(gòu)迨藥代動(dòng)力學(xué)的二室模型,具有一定的應(yīng)用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)益關(guān)鍵詞:藥代動(dòng)力學(xué);房室模型;殘貲法;BFGS算法中圖分類號:R969.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A.文章編號:1008-6781(2012)03-0084-04BFGS Applied in Pharmacokinetics Parameters OptimizationXU Wei-ming, WU Jun-qiang, OUYANG Ai-jia, LIU li- bin(1. School of Mathematics, Physics and Information Engineering, Jiaxing University, Jiaxing, Zhejiang 314001;Department of Mathematics and Compuler Science, University of Chizhou, Chizhou, Anhui 247000)Abstract: BFGS algorithm is used to optimize the parameters on compartment model of extravascular ad-ministration based on feathering method. The experiment results indicate that the hybrid algorithm of BFGS algorithm and feathering method is a higher accuracy, faster convergence onc. and the algorithm does not ask formuch conditions in selecting the initial value, It can better construct the two-compartment model of pharmacoinetics and has a certain application value and economic benefits.Key words, pharmacokinetics; compartment model feathering method; BFGS algorithm0引言藥物代謝動(dòng)力學(xué),簡稱藥代動(dòng)力學(xué),是定量描述與概括藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收(Absorption)、分布( Distribution)、代謝( Metabolisn)和排泄( Elimination)過程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué).藥代動(dòng)力學(xué)是近20年來才獲得迅速發(fā)展的一門介于藥學(xué)與數(shù)學(xué)之間的邊緣科學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)近年來的發(fā)展與應(yīng)用,∏益證明了它在藥學(xué)領(lǐng)域屮所占的特殊重要地位.首先,藥代動(dòng)力學(xué)作為一門用數(shù)學(xué)分析手段來處理藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)過程的科學(xué),具有重大的理論價(jià)值,是“數(shù)學(xué)藥學(xué)”的重要組成部分,它的基本分析方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué)、臨床藥劑學(xué)、藥物治療學(xué)、臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、分析化學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)等多種科學(xué)領(lǐng)域中,已成為這些學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ),推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展.同時(shí),藥代動(dòng)力學(xué)還有著更為廣泛的實(shí)用意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值,它的發(fā)展將促進(jìn)對現(xiàn)有藥物的客觀評價(jià),新藥的能動(dòng)設(shè)計(jì)和改進(jìn)藥物劑型以提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑,特別是指導(dǎo)臨床合理用藥,對計(jì)算臨床治療所需有效收確日期:2010-12-094中國煤化工作者簡介:許衛(wèi)明(1984男,浙江臺(tái)州人,嘉興學(xué)院數(shù)理與信CNMHG為實(shí)驗(yàn)室維護(hù)與管理:通訊作者:歐陽艾嘉(1971),男,湖南婁底人,碩土,嘉興學(xué)院數(shù)理與信息工程學(xué)院教師,主要研究方向?yàn)橹悄芩惴ňW(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間12012-01-1800:2?網(wǎng)絡(luò)出版地址http://www.enkinet/kcms/detail/33.1273.Z.20320418.0927.Do1.htmluid許衛(wèi)眀,吳軍強(qiáng),歐陽艾嘉,等:BFGS在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)優(yōu)化中的應(yīng)禺血藥濃度所需選擇的最適宜劑量、給藥周期、負(fù)荷劑量給予指導(dǎo),也對判斷連續(xù)用約是否會(huì)在體內(nèi)發(fā)生蓄積、設(shè)計(jì)最優(yōu)給藥方案等具有重大價(jià)值.總之,約代動(dòng)力學(xué)已成為一種新的實(shí)用工具,被廣泛地應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域和其他學(xué)科,成為醫(yī)藥研究人員和廣大醫(yī)藥工作者都需要了解與掌握的學(xué)科1藥代動(dòng)力學(xué)房室模型的研究藥代動(dòng)力學(xué)的一個(gè)目的是以建立數(shù)學(xué)模型的方法來研究機(jī)體內(nèi)藥物的吸收、分布和消除等過程隨時(shí)間變化規(guī)律,所建立的數(shù)學(xué)模型有許多種,例如:房室模型、消除動(dòng)力學(xué)模型和非線性模型等等.2-而傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)中使用的數(shù)學(xué)模型是房室模型,利用房室模型來描述藥物吸收、分布和消除的過程,根據(jù)給約途徑(文中主要介紹血管外給藥)、劑量與時(shí)間等函數(shù)關(guān)系,預(yù)測體內(nèi)藥物濃度及其變化規(guī)律.房室模型中的一般模型為本文將主要研究室模型c2c中的參數(shù)計(jì)算問題,其中c,a,(i=1,2,3)為所要求的參數(shù)因此,房室模型中一個(gè)重要的問題就是如何利用非線性最小二乘算法來計(jì)算模型(1)中的參數(shù)c,a(i=1,2,…,n).藥代功力學(xué)參數(shù)計(jì)算的常用方法有殘數(shù)法、 Gauss-- Newton法國以及單純形法-”.其中,殘數(shù)法是通過血藥濃度一時(shí)間曲線半對數(shù)作圖求解參數(shù),計(jì)算結(jié)果誤差比較大,不適宜作精確計(jì)算.基于導(dǎo)數(shù)的 Gauss--Newton法由于在 Taylor展開中丟棄了高次項(xiàng)等原因,往往不能精確收斂,甚至?xí)鸢l(fā)散本文是在娀數(shù)法的基礎(chǔ)上,利用BFGS來計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)模型中的參數(shù).根據(jù)文獻(xiàn)[1]的模型,將二室模型的參數(shù)計(jì)算問題轉(zhuǎn)化為一個(gè)無約束條件的最優(yōu)化問題.首先,通過用殘數(shù)法來估算出初始值,然后用殘數(shù)法計(jì)算出來的結(jié)果作為BFGS的初始值,從而進(jìn)一步優(yōu)化模型(1)中的參數(shù),用BFGS優(yōu)化模型(1)中的參數(shù),這是一個(gè)可靠和有效的方法,目的就是根據(jù)這種方法來確定模型(1)中各個(gè)參數(shù)的最優(yōu)擬合結(jié)果.設(shè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)為{(t·y:),i=1,2,…,m,根據(jù)具體問題選用某個(gè)函數(shù)y(x,t)進(jìn)行擬合.殘差f(x)=y(x,t;)-y,i=1,2,…,m,這里x=(x1,x2,xn)是一個(gè)待定參數(shù)向量,m>n.目的是要找到一個(gè)x,使擬合在下述意義下最好,即殘差的平方和為極小,即Q(r)=(f(x),f(x))=f(r)'f(x)-2f(x)=min(3)其中f(x)=(f1(x),f2(x),…,f(x)),這樣,求剩余平方和最小意義下解的方法叫最小乘法,所得曲線叫最小二乘擬合曲線,當(dāng)∫(x)為線性函數(shù)時(shí),稱為線性最小二乘問題;當(dāng)f(x)為非線性函數(shù)時(shí),稱為非線性最小二乘問題.對于前者的求解有了成熱的方法,而后者的求解至今仍然是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的問題2BFGS算法將(1)式中的目標(biāo)函數(shù)Q(x)=f(n)f(x)=∑f(x)在點(diǎn)x處作 Taylor級數(shù)展開,取二次近似值,即QGr)aor)+Q(r)G-x)+ItHa中國煤化工CNMHG其中q(x)=21(x)y(x)=2∑;(m)f(x),而(x)=(,)-((x2)為f(x)的 Jaco bi嘉興學(xué)院學(xué)報(bào)第24卷第3期矩陣.Q(x)=2J(x)(x)+S(x)(5)這里S(x)=2∑f(x)f"(x),因此,可得到求解(1)的 Newton法為:x=r4-[2J(x)J(x)+S(x)]×2J(x)f(x2)眾所周知,只要Q(x)在x點(diǎn)是 Lipschitz連續(xù)且為正定的,則由(4)式選代產(chǎn)生的序列{x}局部q二階收斂于Q(x)的極小點(diǎn)x,不過利用(4)式求解非線性最小二乘問題實(shí)際價(jià)值很小,因?yàn)榻馕龅那蟪?J(x)可J(x)+S(x)非常困難.如果用有限差分來逼近Q(x)=2J(x)f(x),每次迭代要附加計(jì)算n次∫(x)的值,而逼近Q()每次迭代要附加計(jì)算”+3次f(x)的值,而該計(jì)算量大得驚人.因此,我們需要解決如何逼近S(x)的問題(不同的方法來逼近S(x),則能構(gòu)造出不同的算法)下面,構(gòu)造BFGS算法及計(jì)算步驟:把B修正為B,要求B+為對稱且滿足擬 Newton方程BS+=y,這里y2=f(x)-f(x2)把B,修正為B4t所用的修正公式不同,所得到的算法也就不同,常用的BFGS算法修正公式為BFGS秩2算法,其具體迭代公式如下:B1=B44 B,SSB(8)擬牛頓法求解無約束非線性規(guī)劃的計(jì)算步驟:1)給定初始迭代點(diǎn)x)和計(jì)算精度e>0;2)令矩陣B1=E,計(jì)算g1=Vf(x1),置k=13)構(gòu)造選代方向d=-Bk4)從迭代點(diǎn)x)出發(fā),沿方向d作一維搜素,確定步長t,使f(x“+td)=minf(x+td),再令x=r“+td‘,計(jì)算g+1=Vf(x+1);5)若‖g+1l