888●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)Iniparib的合成紀(jì)文華'，高乾善'*，李瑞梅’(1.山東省分析測試中心，山東濟(jì)南250014; 2. 美國VRL實(shí)驗(yàn)室，馬里蘭州20705)摘要:對(duì)氨基苯甲酸經(jīng)?；?、硝化、水解、重氮化及碘代反應(yīng)制得4-碘-3-硝基苯甲酸，再依次與氯化亞砜、氨水反應(yīng)生成聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑iniparib,總收率約35%。關(guān)鍵詞: iniparib;: 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑:抗腫瘤藥:合成中圖分類號(hào): R979.1*9文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2012) 1088-0828Synthesis of IniparibJI Wenhua', GAO Qianshanl*, LI Ruimei?2(I. Shandong Analysis and Test Center, Jinan 250014; 2. USA VRL International, Maryland 20705. USA)ABSTRACT: Iniparib, a poly-ADP-ribose polymerase inhibitor, was synthesized from 4-aminobenzoic acid byacetylation, nitration, hydrolysis, diazotization and iodination to give 4-iodo-3-nitrobenzoic acid, which was subjected toreaction with SOCI2 and ammonium hydroxide successively with an overall yield of about 35%.Key Words: iniparib; poly-ADP -ibose polymerase inhibitor;, antitumor agent; synthesisIniparib (BSI-201，1)，化學(xué)名為4-碘-3-硝性,再依次與濃鹽酸/亞硝酸鈉、碘化鉀進(jìn)行重氮化、基苯甲酰胺，是賽諾菲-萬安特公司研制的聚腺苷碘代反應(yīng)制得6，收率65% [51。二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑，目前處于II期本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)I.6,以對(duì)氨基苯甲酸(2)臨床研究階段“。本品可阻止腫瘤修復(fù)化療損傷與乙酐反應(yīng)得對(duì)乙酰胺基苯甲酸(3)，3經(jīng)硝化、的DNA,抑制腫瘤發(fā)展或加速其凋亡。但1不能水解得5。本研究用50%硫酸代替氫氧化鈉1濃鹽完全殺死腫瘤細(xì)胞，需與其他細(xì)胞毒抗腫瘤藥如卡酸(5)，收率可提高到91%。6先后與氯化亞砜、氨鉑(carboplatin)、 吉西他濱(gemcitabine) 等聯(lián)合應(yīng)水反應(yīng)即可得131。改進(jìn)后的工藝反應(yīng)溫和，后處.用(12)。理簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，總收率為34.5%。1的文獻(xiàn)[3]用4-碘-3-硝基苯甲酸(6)與氯化亞合成路線見圖1。砜在DMF中反應(yīng)得4-碘-3-硝基苯甲酰氯，直接實(shí)驗(yàn)部分與濃氨水作用得1，總收率為40.5%。6主要有以對(duì)乙酰胺基苯甲酸(3)下合成方法:①對(duì)碘苯甲酸酯經(jīng)硝化、酯水解反應(yīng)將2(購自常州陽光藥業(yè)有限公司，純度99%，得到6*，總收率約52%，但原料不易得。②4-氨137g，1mol) 懸浮于乙酸(280g)中，80 C水浴加基-3-硝基苯甲酸(5)先與氫氧化鈉成鹽增加溶解熱下攪拌至全溶。滴加乙酐(127.5 g，1.25 mol),收稿日期: 2012-05-21生成大量白色不溶物。2h后TLC顯示反應(yīng)完全[展作者簡介:紀(jì)文華(1983-), 男，碩士研究生，專業(yè)方向: 有機(jī)合開劑:氯仿-甲醇.三乙胺(98:11:2)]。冷卻成E-mail: jwh519@163 com至室溫，反應(yīng)液倒入冰水(約400 m1)中，抽濾, .通信聯(lián)系人:高乾善(1964-)，男， 副研究員，從事新藥研發(fā)及精濾餅用水洗滌后晾干，用乙酸乙酯-甲醇(1 : 1)細(xì)化工品合成。Tel: 0531-82605315重結(jié)晶，得中國煤化工91.1%)，mpE-mail: gaoqianshan@163.com246~ 247CNMHG%,mp246~中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(11)●889●COOH(Ac0)2H.SCNaNO/H,SO。_soch,KIH,SO,NCNO2NHNHCOCH,2”6圖1 1的合成路線248 C )。體1(17.1g, 58.6%), mp153~ 155C (文獻(xiàn)()!:4-乙酰胺基-3-硝基苯甲酸(4)收率40.5%, mp 152~ 155 C)。純度99.1% [HPLC將3(89.5g，0.5 mol)懸浮于98%硫酸(450 g,法:色譜柱Inertsil ODS-SP柱(4.6 mmx250 mm,4.5 mol)中，快速攪拌下于0~ 5 C滴加65%硝酸5μm);流動(dòng)相甲醇-乙腈-水(10:30:60);(97g，1.0 mol)和98%硫酸(200g, 2.0 mol)組成檢測波長260nm;流速1m/min;柱溫25C]。的混酸，滴畢繼續(xù)在冰水浴中反應(yīng)3 h。緩慢倒入ESI-MS (m/z): 315[M+Na]*; 'H NMR (600 MHz,冰水(1.5L)中，抽濾，濾餅用水洗滌后晾干，得DMSO-d,)8: 7.76(br s, 1H, NH), 7.89 (dd, J=7.8、黃色固體4(94.1 g, 84.0%)， 無需純化直接用于下1.8 Hz, 1H, ArH), 8.25(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH),步反應(yīng)。8.30(br s, 1H, NH), 8.40(d, J=1.2 Hz, 1H, ArH);4-氨基-3-硝基苯甲酸(5) ."C NMR(125 MHz, DMSO-d)8: 91.9, 123.7, 132.1,將4(89.6g，0.4 mol)懸浮于5%硫酸(500 ml)135.4, 141.6, 153.2, 165.3; IR(KBr)v(cm~): 3 408,中，攪拌下加熱回流4h，冷卻后過濾，濾餅用3178, 2253, 1 660, 1 605, 1 522。水洗滌后晾干，用丙酮重結(jié)晶，得黃色片狀固體5(61.2g, 84.1%), mp286~288 C (文獻(xiàn)[6:參考文獻(xiàn): .收率85%，mp284 ~ 286 °C )。1] O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen, JE, e1 al. Iniparib pluschemotherapy inmetastatic triple-negative breast cancer [J]4-碘-3-硝基苯甲酸(6)N Eng/ J Med, 2011, 364(3): 205-214.將5(36.4 g,0.2 mol)懸浮于50%硫酸(1L)中，2] 付亞磊.乳腺癌靶向治療進(jìn)展[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2010,攪拌下加熱回流0.5h,冰水浴冷卻至0~5C，滴13(12B): 3939-3941.加10%亞硝酸鈉溶液(152 g)，滴畢保溫反應(yīng)3 h,[3] Kun E, Mendeleyev J, Kirsten E. Aromatic nitro and nitroso過濾，得淺黃色重氮鹽溶液，低溫保存待用。compounds and their metabolites useful as antiviral and anti-tumor agents: US 5464871 [P]. 195-11-07. (CA 199, 124:將碘化鉀(36.5 g,0.22 mol)溶于水(350 ml)中,145638)攪拌下于40 C緩慢滴加上述重氮鹽溶液，滴完保4] Sapountzis I, Dube H, Lewis R, et al. Synthesis of溫反應(yīng)1.5 h。冷卻后過濾，濾餅用水洗滌后晾干,functionalized nitroarylmagnesium halides via an iodine-得黃色固體6(53.6g,91.5%),mp208~ 210C (文magnesium exchange [J]. J Org Chem, 2005, 70(7):獻(xiàn)'5]:收率65%，mp201 C)。2445-2454.Iniparib (1)[5] Monnereau C, Blart E, Montembault V, et al. Synthesis of將6(29.3g, 0.1 mol)溶于DMF(300 ml)中，new crosslinkable co-polymers containing a push-puill zincporphyrin for non-linear optical applications [J]. Tetrahedron,冷卻至10 C,滴加氯化亞砜(35.7g, 0.3 mol)，滴2005, 61 (42): 10113-10121.完室溫?cái)嚢?h。緩慢倒入冷的濃氨水(600 m)中，[6] 趙彬，胡予敏,姜子文.5(6)-苯并三氨唑羧酸酯的合成生產(chǎn)黃色沉淀。攪拌10 min后加入水(1.5 L)，冰j.影像技術(shù), 199, 11(2): 11-12.水浴中繼續(xù)攪拌30 min后抽濾，濾餅用冷水洗滌后]陸海健,中國煤化工型活性染料的研減壓干燥，再經(jīng)乙腈(320 ml)重結(jié)晶，得黃色固究[)].染:YHCNMHG