華西藥學(xué)雜志W(wǎng)CJ. PS2005 20 3)241 ~ 242*工藝技術(shù)*氟康唑的合成王健祥(泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院江蘇泰州225300)摘要:目的改進(jìn)氟康唑( fuconzole 1的合成工藝。方法用間二 氟苯為起始原料經(jīng)四步反應(yīng)制得氟康唑合成過程中分別采用聚乙二醇等作相轉(zhuǎn)移催化劑。結(jié)果所得 氟康唑產(chǎn)物符合《中國藥典》2000年版標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論產(chǎn) 品純度達(dá)98. 5%以上,工藝可靠質(zhì)量穩(wěn)定。關(guān)鍵詞氟康唑相轉(zhuǎn)移催化;合成中圖分類號(hào):R978 .5 ,TQ463文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào):1006 - 0103( 2005 )03- 0241-02Synthesis of fluconazoleWANG Jian - xiang( Taizhou Polytechnical Institte , Taizhou 225300 ,China )Abstract : OBJECTIVE To improve the synthetic technology of fluconazole. METHODS Fluconazole was produced by 4 steps reactionswith m - difuorobenzenes as starting material , and PEG as phase - transfer catalyst in synthesization. RESULTS The product could removeimpurity of identical structure after rerstallzation ,with a yield above 50% . CONCLUSION The purity of product is above 98. 5% ,Thequality is stable and the process was reliable.Key words : Fluconazole ;Phase transfer catalyst SynthesisCLC number :TQ463 , R978.5Document code :AArticle ID : 1006 - 0103( 2005 )03 - 0241-02.氟康唑( fluconazole ,1 )化學(xué)名為2-(24-二氟路線有兩條(圖1)由于路線B需格氏試劑、乙醚苯基)-1 3-雙(1H-124-三唑-1-基丙-2-和超聲波振蕩攪拌還用層析法精制產(chǎn)品等規(guī)模生.醇能強(qiáng)烈而持續(xù)地抑制真菌的甾醇合成高效、低產(chǎn)難度很大。路線A條件相對(duì)溫和,分離精制也較毒、抗菌譜廣并能透過血腦屏障是抗深部真菌的方便適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。為此選用路線A合成了1首選藥物。并進(jìn)行了部分工藝改進(jìn)。1工藝路線文獻(xiàn)報(bào)道1合成路線有多種19]。常用的合成路線A[1]9只)HDCCH2ClCCH2C1Hc-ccH-N含HN當(dāng)pN~-H:C -CCH-NKGCICH2CCIyF(CHJ)sSOlAlCI,NaHCO3NaOHK2COzF、(4)5)(i(23)路線B2]OH0HMgCl，CICH2 -C - CH2Cl叭v -HC -CCH- N藥CHMgCL__.,F.CICH2-C- CH:CL.H島KCO:F(6)中國煤化工(1)圖1 氟康唑的A、B兩條合成路線MHCNMHGFig1 Synthesis routes of fluconazole A and BFriedel - Crafts反應(yīng)按文獻(xiàn)3]加以改進(jìn)并考察了反應(yīng)條件將(冰解改為水解溫度0C~5C提高作者簡(jiǎn)介:王健祥( 1958- )男江蘇泰興高級(jí)工程師副教授主要從事化工、藥學(xué)方面的教學(xué)和研究。242華西藥學(xué)雜志第20卷到常溫)并免去了用二氯甲烷提取和環(huán)己烷重結(jié)晶45C ~47C ;GC 分析含量> 98%。的操作,直接從水中即可得到類白色結(jié)晶3 ,收率2.2 a-(1H-1 2 A三氮唑-1-基)-2 A-二氟90%以上?？s合反應(yīng)是三氮唑的烷基化反應(yīng)用碳苯乙酮4 )的制備酸鉀作中和脫酸劑，參照文獻(xiàn)3] ,以PEG600作為固1 x10ml燒瓶中依次加入碳酸鉀36 g. 液相轉(zhuǎn)移催化劑。3與1H-1 2 A-三氮唑反應(yīng)(0.26 mol)1H-1 2 A-三氮唑70g 1.0 mol和化并進(jìn)行鹵代烷反應(yīng)對(duì)后處理進(jìn)行改進(jìn)得到化合物合物3)76.2 ( 0.4 mol入EtCN 200 ml和PEG600 104。4與三甲基碘化砜反應(yīng)增加一個(gè)碳原子使羰基g攪拌回流反應(yīng)4~5 h過濾除去碳酸鉀,減壓濃形成環(huán)氧化物采用相轉(zhuǎn)移方法并比較了聚乙二醇.縮異丙醇重結(jié)晶得4 66g淡黃色晶體收率71%( PEC400、600、1000 ) TEBA、C16Hx2MezNBr等4種季(文獻(xiàn)582.6 % ) ,mp 103C ~ 105C。銨鹽和冠醚。綜合考慮催化效果和制造成本等因2.3 1-[a-(24-二氟苯基)]-2 ,3-環(huán)氧丙素選用PEG600作為相轉(zhuǎn)移催化劑,在反應(yīng)結(jié)束基-1H-12A-三氮唑甲磺酸鹽(5)的制備后并讓產(chǎn)物5 )立即形成甲磺酸鹽使其趨于穩(wěn)定1x 10 ml燒瓶中加入4 1385 (0.23 mol)三甲便于重結(jié)晶得到精制品再在堿性條件下開環(huán)并與基碘化砜44 g0.21 mol) 甲苯400 ml、20 % NaOH1H-1 2 A-三氮唑縮合形成目標(biāo)產(chǎn)物1)合成過水溶液370g及PTC Cat2 go加熱攪拌反應(yīng)3~5程中有兩次與1H-1 2 A-三氮唑縮合,由于1H -h分出有機(jī)層水層用乙酸乙酯提取( 20 mlx3)與12A-三氮唑的雙重反應(yīng)性除生成N-1取代產(chǎn)反應(yīng)液合并用甲磺酸成鹽無水乙醇重結(jié)晶烘干物以外堿性太強(qiáng)時(shí)還生成N-4取代產(chǎn)物4],從而得5 36g白色粉末收率50 % ;mp 133C ~ 137C。構(gòu)成雜質(zhì)(3%~ 10% Y圖2)由于兩者結(jié)構(gòu)相近，2.4氟康唑( 1的制備簡(jiǎn)單溶劑精制難以除去,作者從反應(yīng)液入手對(duì)文獻(xiàn)按文獻(xiàn)5]方法制備得1 ,mp 138C~ 141C收方法1進(jìn)行改進(jìn)并參照文獻(xiàn)5)將原精制方法用1:率50%產(chǎn)品質(zhì)量符合《中國藥典》>2000年版標(biāo)準(zhǔn)中34倍的石油醚和乙酸乙酯混合溶劑改成1:5異丙.各項(xiàng)指標(biāo)產(chǎn)品純度達(dá)98. 5%以上。醇進(jìn)行重結(jié)晶,-次精制產(chǎn)物經(jīng)HPLC測(cè)定，達(dá)到相3結(jié)論關(guān)物質(zhì)含量<1.5%。QHOH改進(jìn)后的氟康唑合成工藝,用間二氟苯為起始SN-H:C-C-CH2-N5-H:C-C-CH.-NCN9原料經(jīng)4步反應(yīng)制得氟康唑合成過程中了采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)工藝條件相對(duì)溫和分離精制也較方便工藝可靠質(zhì)量穩(wěn)定較適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。氟康唑(1)相關(guān)雜質(zhì)(雜質(zhì))圖2合成過程中的目標(biāo)物和雜質(zhì)參考文獻(xiàn):ig 2 Fluconazole and impurity in synthesis process2實(shí)驗(yàn)部分[1 ] USP 440216 Antifungal 1 3- bis - tiaxoly - 2 - propanol derivative[P] 1983( CA 1983 99 vol 382467q)2.1 a.-氯-2 A-二氟苯乙酮( 3 )的制備[2]李永福. 氟康唑及其類似物的合成方法改進(jìn)J]中國醫(yī)藥工在500 ml三口燒瓶中加入無水三氯化鋁146. 6業(yè)雜志1990 2(4):152f1.1 mol)間二氟苯114 g( 1.0 mol )攪拌加熱溶[3] 常瑜,王明文,王秀蘭. 2.2a-(1H-124三氮唑- 1-基)-2A-二氟苯乙酮的合成J].中國藥物化學(xué)雜志2001 ,解再冷至常溫慢慢滴加氯乙酰氯1138 1.0 mol ),11(5)287滴畢在50°C ~55C繼續(xù)反應(yīng)4~5h水解結(jié)晶、抽[4]盛春泉張萬年季海濤等. 1-[2-(24-二氟苯基)-2,濾、5%稀鹽酸水洗滌( 200 mlx2),最后用5%的3-環(huán)氧丙基]-1H-12A-三氮唑甲烷磺酸鹽的合成[J].NaHCOz水溶液洗滌( 120 ml x2) ,抽濾干燥得化合物中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2003 ,34( 7)3213為189g粗品,減壓蒸餾收集120C~ 122C/[5] 莫安國謝慶朝,吳瑞芳等.氟康唑相關(guān)物質(zhì)的分離與鑒定[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1995 26( 1):18- 0.098MPa餾分172g ,白色結(jié)晶,收率90% ,mp收稿|中國煤化工fYHCNMHG