Chinee Journal of New Drues 2007 .Vol.16 No. 16中國新藥雜志2007年第16卷第16期西多福韋的合成盧寧,彭英丹,傅磊,張健存(上海交通大學藥學院,上海200240)[摘要]目的:合成西多福韋。 方法:以(R)-縮水甘油為原料,經(jīng)保護羥基、與堿基縮合,保護氨基,與側鏈縮合和脫保護等反應合成西多福韋。結果:目標化合物經(jīng)核磁共振氫譜、紅外、熔點等確證其化學結構,總收率達.22%。結論:該路線反應條件溫和,步驟較短,適合工業(yè)化生產(chǎn)。[關鍵詞] 西多福韋;無環(huán)核苷;抗病毒藥[中圖分類號] R978.7,R511[文獻標識碼] B[文章編號] 1003 -3734(2007)16 -1272 -03Synthesis of cidofovirLU Ning, PENG Ying-dan, FU Lei ,ZHANG Jian-cun(School of Pharmaceutical Sciences , Shanghai Jiao Tong Uniersity, Shanghai 200240, China)[ Abstract] Objective:To synthesize eidofovir. Methods:( R)-glycidol was used as starting mate-rial to obtain cidofovir via protection of hydroxylI group, condensation with cytosine, protection of aminogroup, condensation with side chain and deprotections. Results: The structure of target compound wasconfirmed by H-NMR, IR and melting point. A total yield was 22% . Conclusion : The synthetic processwith mild reactive conditions and simplified method is applicable to pilot manufacture.[ Key words ] cidofovir; acyelic nucleotide ;antiviral drug西多福韋( eidolovir，, HPMPC,1),化學名 為Bronson等4.55 于1989 ,1990年以及Brodfuehrer(S)-1-[3-羥基-2-(膦?；籽趸?丙基]胞嘧啶,由等[0]于1994年分別報道了西多福韋的合成路線,但美國Gilead公司開發(fā),1996年上市,是一種膦酸無至今作者未見國內(nèi)有其合成的文章發(fā)表。Brodfue-環(huán)核苷抗病毒藥物,具有良好的活性,對多種DNAhrer等(62報道的合成方法是:以(R)-縮水甘油為原病毒所引發(fā)的感染均有很好的療效"-31,特別是對料,利用三苯甲基(Tr-)選擇性保護伯羥基后經(jīng)NaH巨細胞病毒(CMV)有良好的抑制作用。與其他抗與N*_苯甲酰胞嘧啶縮合,再經(jīng)NaH作用引入磷酸CMV藥物相比,其特點是療效顯著且持久,開始使二乙酯甲基,最后經(jīng)3步脫保護反應得到西多福韋.用頭2周每周給藥1次,此后每2周給藥1次,使用(1)。本實驗以此為基礎,對工藝進行了改進,具體.方便,- -定程度上增加了安全性。合成路線見圖1。(EtO)2-_i_π。+(EIOh- -P-0H-OT8&°&e°oOMT)H個-NMezNH一9+(OE)2~(OHho_DMT910中國煤化工日(CH.On.TEAtoluene.ef.b TECl,TEA.olun.t.MYHCN MH Gord crtosine.NaH.DMF;105 口e DMF dimetyl acetal DMF,55g 80%6AcOH.90 ch TMSBr.CH_CN.rt圖1西多福韋的 合成路線一1272-Chinee Joumal of New Drue 2007 ,Vol.16 No. 16中國新藥雜志2000年第16卷第16期3 (S)-N"-[(2-羥基-3-二甲氧基三苯基甲氧基)丙實驗部分基]胞嘧啶(7)的合成核磁共振氫譜('H-NMR)為MERCURYplus 400氮氣下,將胞嘧啶(1.78 g,16 mmol)加人無水(美國Varian公司) ,400 MHz測定,內(nèi)標為TMS。傅N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(80 mL)中,分批加入立葉紅外拉曼光譜(FT-IR)由EQUNOX 55(德國NaH(0. 500g,12.5 mmol ,60%),0.5h后,加入化合BRUKER公司)測定, KBr壓片法。熔點由MEL -物6(5.00 g,13 mmol),加畢,升溫至106 C反應。TEMP 1002型熔點儀(美國Barnstead Intemational 公6h后,過濾,濾液除去DMF,加人乙酸乙酯(350司)測定,溫度計未校正。比旋光度由申光WZZ -3mL)和水(35 mL) ,分離,有機層用飽和NaHC0,溶自動旋光儀測定。液(50 mLx2)、飽和NaCl溶液(50 mLx2)洗滌,無原料為(R)-縮水甘油(深圳亞王康麗技術有限水Na,S0,干燥,過濾,濃縮，得白色固體7(6.48公司);亞磷酸二乙酯(浙江蘭溪嘉華精細化工廠);g, 86%)。' H-NMR ( DMS0-d。)8:7.181 ~ 7. 411,胞嘧啶、4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷( DMT-CI)(上6.857 ~6. 879(m, 14H, Ar-H 和H6),7.003(d,海元吉化工有限公司);其余試劑由上海凌峰化學J=44.8Hz, 2H, NH2),5.543(d, J=6. 8Hz, 1H,試劑有限公司或國藥集團化學試劑有限公司提供,H-5),5.187(d, J=6Hz, 1H, exch, 0H) ,3.883 ~規(guī)格均為AR級。4.014(m, 2H, H-1' 和H-2"),3. 718(s, 6H, 2 x1對甲 苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(4)的合成0CH,) ,3.376(HDO, H-1' 被水峰遮擋),2. 808 ~將化合物2(4.00 g,29 mmol) ,多聚甲醛(1.10 g, .2.911(m, 2H, H-3')。' H-NMR( CDCl, )8:6.786 ~0.037 mol),三乙胺(TEA)(0.5 mL)和甲苯(0. 67.410(m, 14H, ArH和H6) ,5.643(d, J=7Hz, 1H,mL)的混合物回流反應3h后,冷卻至0 C ,緩慢加H-5) ,4. 119 ~4.211(m, 2H, H-I'和H2') ,3.768(s,人對甲苯磺酰氯(5.00 g,26 mmol)和TEA(6 mL),6H, 2x0CH3),3. 692(dd, J=7, 14Hz, 1H, H-1'),加畢,升至室溫。反應4h后,加入乙醚(20 mL) ,過3.234(dd, J=5, 9.4Hz, 1H, H-3"),3. 035(dd, J=濾,濾液用水(30 mL)、無水NaCl溶液(30 mL x2)6.6, 9.4Hz, 1H, H-3')。洗滌,無水Na,SO,干燥,過濾,濃縮。柱層析分離4 (S)-N'-[ (3-羥基2-二乙基膦酰甲氧基)丙基](正已烷乙酸乙酯=1.5:1),得無色透明液體4胞嘧啶(10)的合成(5. 45 g, 65%).'H-NMR( CDCI,)8:7.783(d, J =氮氣下,將化合物7 (7.23 g,14.8 mmol)溶于8. 4Hz, 2H, Ar-H) ,7.353(d, J=8.4Hz, 2H, Ar-H),無水DMF(25 mL),加入DMF-二甲基乙縮醛(3.624.107 ~4. 174(m, 6H, OCH2和2 x 0CH.CH,)，g,29. 6 mmol) ,55 C反應。2h后除去DMF ,再加入2.443(s, 3H, CH,),1.297(t, J =7Hz, 6H, 2 xDMF(25 mL)溶解,減壓蒸干,得黃色泡狀物8.'H-OCH2CH,)。NMR( DMSO-d6)8:8.555(s,1H, N = CH),7.5702 4,4'二甲氧基三苯基甲基-(R)-縮水甘油(6)(d, J=6.8Hz, 1H, H-6),7.417 ~6. 852(m, 13H,的合成ArH) ,5. 813(d, J=7.2Hz, 1H, H-5),5.236(d, J=將DMT-CI( 10.07 g,30 mmol)和4-二甲氨基吡5.2Hz, 1H, exch， 0H),4. 048 (dd, J = 4.0,啶(DMAP)(0.132 g,1. 08 mmol)溶于二氯甲烷13. 2Hz,),3.937 ~3. 903(m, 1H, H-2"),3. 713(s,(60mL),冷卻至0C,滴加TEA(20mL)后,緩慢加6H, 2 x 0CH,) ,4.460(dd, J=8.8, 12.2Hz, 1H, H-人化合物5(2.00 g,27 mmol)。加畢,自然升至室溫1') ,3.131(s, 3H, CH,) ,3.000(s, 3H, CH,),2. 928 ~反應。2h后,過濾,濾液用飽和NaHCO,溶液(502.890(m, 2H, H-3')。mLx2)、飽和NaCl溶液(50 mLx2)洗滌,無水將化合物8溶于無水DMF(20 mL) ,分批加入Na2SO,干燥,過濾,濃縮。柱層析分離(正已烷-乙NaH(0. 889 g,22.2 mmol,60%),室溫反應3h。冷.酸乙酯-TEA =10:1:0.5),得無色黏稠物6(6.10g，卻至0 C,緩慢加入0 C的化合物4(7.16 B,22.260% )。' H-NMR( CDCI,)8:6.826 ~6. 860, 7. 056 ~mmol,溶于15 mL的無水DMF)。0C反應1.5h后，7.479(m, 13H, ArH),3. 799(s, 6H, 2 x 0CHz),再室中國煤化工L) ,攪拌片刻,加3. 325(dd, J=2.2, 10.2, 1H, H-1),3. 101 ~3. 168 .人乙!YHC N M H G,分離兩相,水相(m,2H,H-1和H-2),2. 784(m,1H, H3),2. 632(m,乙酸乙酯提取(40 mLx2),合并有機相,飽和NaH- .1H,H-3)。CO,溶液(40 mL x2)、飽和NaCl溶液(40 mL x2)一1273 一Chinese Joural of New Drugs 2007 ,Vol.16 No. 16中國新藥雜志2007年第16卷第16期洗滌,無水Na,SO,干燥,過濾,濃縮,得化合物9。討論將化合物9溶于80%醋酸溶液(48 mL), 90C反應。3.5h后,冷卻至室溫,加入水(50 mL)和二與文獻[6]相比,不用Tr-而選用DMT-Cl保護氯甲烷(20 mL),有機相用水(20 mL)提取,合并水(R)-縮水甘油(5)的羥基主要是由于Tr-難以脫除,相,濃縮,用甲腈( CH,CN)(20 mLx2)重蒸,得粗品所需時間很長,而DMT-具有適度的穩(wěn)定性,脫除條4.83g。柱層析分離(CH,Cl2-MeOH =10:1 ~5:1),件也很溫和,在實驗所采用的條件下,保護反應和脫得淡黃色泡狀物10(2. 24 g,45% )。' H-NMR( DMSO-除反應均可順利完成。目標化合物1經(jīng)核磁共振氫d,)8:7.417(d, J=7Hz, 1H, H-6),7. 000(d, J =譜、紅外熔點等確證,與文獻[6]結果相符。36. 4Hz, 2H, NH2),5. 602(d, J=7Hz, 1H, H-5),[作者簡介]盧寧(1981-),女,碩士研究生,主要從事有4. 820(t, J=5.6Hz, 1H, exch, 0H),3. 867 ~4. 014機合成研究。聯(lián)系電話:(021 )34204789 , E-mail: ningning115(m, 6H, H-1', H-2' 和2 x OCH2CH,),3. 767( dd,@ gmail. com。J=9.6,14Hz, 1H, H-1'),3. 530 ~3. 633(m, 2H,[參考文獻]OCH,P) ,3.365 ~3.449(m, 2H, H-3"),1. 195(t, J=[1] PLOSKER GL, CIDOFOVIR NS. 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J Med Chem, 1989,260C分解);[a]$ -74.04(c=0.8, H,0)(文獻:32(7):1457 - 1463.[a]D - 97.3);'H-NMR(D20) 8:7. 706(d, J =[$] BRONSON JI. FERRARA LM, HOWELL HC,et al. A new明7.6Hz, 1H, H-6),5. 985(d, J=7.6Hz, 1H, H-5),thesis of the poltent and elective anti-herpevirus agent(S)-1-(3-4.011(dd, J=14.4Hz, 1H, H-1'),3. 576 ~3.734bydroxy-2-( phosphoaylmethoxy) popyl) crtosine[J]. NucleosidesNucleoides, 1990, 9(6) :745 -769.(m, 4H, H-1', H-2' 和OCH,P) ,3.370 ~3.481(m,2H, H-3')。IR(KBr, cm~')3 497, 3 425, 3 080,[6] BRODFUEHRER PR, HOWELL HG, SAPINOCJR,etal. Apractical synahesis of( S)-HPMPC[J]. 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