化工中間體.42.Chemical Intermediate2009年第1期科研開發(fā)瑞力芬合成的改進(jìn)陳小全'仇玉芹2 周秀艷3翟虎|邵輝瑩1 張昌軍1 左之利4李保慶 1(1泰山醫(yī)學(xué)院化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院,山東泰安271000;2 華東師范大學(xué)圖書館上海20062;3四川大學(xué)化工學(xué)院四川成都610065;4 中國科學(xué)院上海藥物研究所上海201203)摘要:目的:探討合成瑞力芬的新方法.方法:以2-甲氧基萘為原料,在超聲波作用下合成瑞力芬.結(jié)果:通過與文獻(xiàn)報逍路線的對比，可知在超聲波作用下合成此藥物反應(yīng)時間由原先的13.5小時縮短到7.5小時、產(chǎn)率由23.9%提高到39.4%.結(jié)論:此法在合成瑞力芬時,能夠使合成時間縮短且產(chǎn)率提高.關(guān)鍵詞:合成;瑞力芬;超聲波;改進(jìn)中圖分類號:TC224.25文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1672-81 14(2009)11-0042-03瑞力芬-2),又稱萘普酮,萘布美通，納布美.通,萘丁美酮。瑞力芬是英國Beecham公司開發(fā)的6H非甾體類抗炎藥，化學(xué)名為4-(6-甲氧基-2-萘(A日)()基)-2-丁酮,該物質(zhì)為白色結(jié)晶粉末，是一個非甾體抗炎藥,本品屬于酮型結(jié)構(gòu)的前體藥物,在肝臟20H內(nèi)可被代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸,活性代謝物6無肝腸循環(huán),幾乎全部經(jīng)尿液排出體外,胃腸道反0D)應(yīng)小,副作用少,耐受性好,具有抗炎、止痛和解熱作用;主要用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)(F炎,軟組織損傷,強(qiáng)直性脊椎炎;對前列腺素合成團(tuán)1酶有抑制作用于;該藥于1985年在愛爾蘭上市。文獻(xiàn)報道134|的合成瑞力芬的反應(yīng)時間較長并且產(chǎn)率也不理想，在超聲波|81作用下合成該藥尚無報號CX-100，功率750W， 頻率21 .5MHz;日 立道,因此在原有合成路線的基礎(chǔ)上,我們設(shè)計了一270 -30型紅外分光光度計(KBr 壓片); Bruker種在超聲波作用下以2-甲氧基萘為原料、使用新公司DPX- -400型超導(dǎo)核磁共振儀(CD3CI3為溶型催化劑合成該藥的新方法.結(jié)果表明,在超聲波劑,TMS為內(nèi)標(biāo));HP- -5988型GC-MC 聯(lián)用儀,作用下合成該藥的反應(yīng)時間明顯比文獻(xiàn)報道的時(上海華巖儀器設(shè)備有限公司); X4型數(shù)字示顯間短且產(chǎn)率也有所提高。具體合成路線如下圖1:微熔點(diǎn)測定儀(熔點(diǎn)未加校正)。本文所用試劑皆為分析純。實驗部分1儀器設(shè)備和試劑2實驗方法超聲波清洗器(天津市瑞普電子儀器公司)型2.1中國煤化工制備MHCNMHG入2- 甲氧基蔡(A)作者簡介:陳小全,泰山醫(yī)學(xué)院化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院。158.0g( 1.0mol)和冰醋酸620.0g,于超聲攪拌下室*通訊聯(lián)系人溫滴加溴素120.0g (1.5mo),(滴 加時溫度控制在45.0C ,20min滴畢,吸收生成的HBr氣體)。保溫第11期瑞力芬合成的改進(jìn).43.超聲攪拌反應(yīng)40min。加入鐵粉62.0g(1. 1mol),于本實驗結(jié)果表明,在超聲波作用下合成藥物43.0C附近繼續(xù)超聲攪拌反應(yīng)1h。將反應(yīng)物物倒瑞力芬的總收率為39.4%，而其他條件相同但是人0.75L的冰水中,攪拌、過濾、水洗。粗品溶于無超聲波作用時的收率為23.9%[3];無超聲波作0.75L的氯仿中,攪拌,依次用10%的NaOH溶液，用時反應(yīng)時間為13.5[2],超聲波作用下反應(yīng)時間水,洗至有機(jī)層為中性?；厥杖軇?殘留物用乙醇僅為7.5h,說明反應(yīng)時間也縮短.因此,超聲波作用重結(jié)晶，得C194.9 (82.3%)(文獻(xiàn)值75% ),mp104.下合成藥物瑞力芬,不僅能夠提高產(chǎn)率,還能縮短3-105.6C(文獻(xiàn)值105- -106C)。反應(yīng)時間,具有一定的現(xiàn)實意義.同時.本文合成工2.2 6-甲氧基-2-蔡甲醛{D)的制備藝的改進(jìn)還考慮合成工藝中廢液的吸收及原料配在干燥反應(yīng)瓶中,加人Mg2.4g(0. 1mol),四氫比的改進(jìn)。當(dāng)然,該合成方法僅局限于某-超聲功呋喃36mL，攪拌下加人少量碘和溴乙烷，保溫率對合成結(jié)果的影響，無法說明其他功率對結(jié)果85C ,30min內(nèi)滴加C23.7g(0. 1mol)與50mL四氫是否也有提高作用.呋喃的混合物,繼續(xù)超聲回流lh。減壓蒸餾回收溶劑,加入20%的乙酸水解殘留物后倒人冰水中，參考文獻(xiàn)析出固體，過濾,用環(huán)乙烷175mL重結(jié)晶，得淡黃[1] Boyle EA,Freeman PC,Mangan FR,et al.Nabume toneca new an-色固體D13.9g (75.1%)(文獻(xiàn)值60% )，mp76.ti-infammatory agent[J]J Pharm Phar -macol, 1982，34:562.2-77.3 C(文獻(xiàn)值75-79C)。[2] BoyleEA,FreemainPC,Mangan FR,et a..Nabumne- tone2.3 3-芐氧羰基-4-(6-甲氧基-2-萘基)-3-丁(BRL14777,4- [6-methoxy-2-naphuhyl ]-hutan-2- -one);a new an-烯-2-酮(E)的制備ti-inflammaory agent[J]J Pharm Phar- -macol, 1982.34:562.在反應(yīng)瓶內(nèi)加入D9.3g(0.05mol),乙酰乙酸[3]陳芬兒.有機(jī)藥物合成法[M]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社，芐酯和環(huán)己烷120mL，攪拌溶解后加人醋酸哌啶199.435.0.5g,超聲回流反應(yīng)2h,加入乙醚30mL,冷卻放置[4]尤田耙,胡衛(wèi)浩,潘顯道合成萘J美酮的新方法[].中國醫(yī)藥工業(yè)過夜,析出固體,用50%乙醇25mL洗滌,得淡黃雜志，1996,27(5);339..色固體E14.1g (81.6% )(文獻(xiàn)值76%), mp82.([]廖清江談國內(nèi)合成新藥的研究 與開發(fā)中國藥房2000,118-83.6C(文獻(xiàn)值80-85C)。(04):147-1482.4瑞力芬(F)的制備.[6]栗兆海,陳馥衡,謝求元超聲波在有機(jī)合成中的應(yīng)用J]化學(xué)進(jìn)展，在高壓反應(yīng)釜中加入粗品E10.4g999, 10(1):63-73.(0.03mol)，乙酸甲酯溶液85mL、催化劑適量、通[7]陳小全,邵輝堂,左之利,等.超聲條件下合成新藥聯(lián)苯乙酸[I]中國氫氫化2h。過濾,洗滌,減壓回收溶劑,冷卻、固新藥雜志.2004, 13(12): 1352- -1354化，用適量乙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶F5.3g[8陳小全,仇玉芹,周秀艷,等超聲波作用下合成藥物呱西替柳[J.化工(78.2%),(文獻(xiàn)值70%), mp78.1-79.3C( 文獻(xiàn)值.中間體. 2009,5(2):23- -24.78 -79.5C)。收稿日期:2009.09.263目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分析對目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析,得到下列數(shù)據(jù):IR (KBr) (cm- -1):1708 (C=0),1636 (萘環(huán)),1281(C-0-C)。1HNMR(CD3Cl3):7.4 (m,6H,萘 -H),3.8(s,3H,CH30),2.7(t? ,2H,CH2Ar),2.4(s,3H,CH3CO),2.3(t,CH2COCH3)MS:m/z228 (M+),185,171, 140,43.中國煤化工從數(shù)據(jù)可以知道,所得產(chǎn)物為瑞力芬.MYHCNMHG4結(jié)論化工中間體.44.Chemical Intermediate2009年第11期Technological Improvement of Synthesis for RelafenChen Xiaoquan' Qiu Yuqin? Zhou Xiuyan' Zhai Hu' Shao Huiying' Zhang Changjun' Zuo Zhil* LiBaoqing'(1.Chemistry and Chemical Engineering School,Taishan Medical University,Taian,271000,China;2.Library ，East China NormalUniversity, Shanghai ,200062,China ;3.Chemical Engineering School,SichuanUniversity,Chengdu,610065,China ;4.Shanghai Institute ofMateria Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai ,201203,China)Abstract:Objective:To explore new method for synthesis of Relafen. Methods:A new syntheticmethod for Nabumetone was studied by the treatment of the 2- -methoxy naphthalene under ultrasound.Result:This new synthesis method would be shortened time from 13.5 hours to 7.5 hours and yieldwolud be increased from 23.9% to 39.4% .Conclusions:This new synthetic route is feasible to thepreparation of Relafen.Keywords: Synthesis; Relafen; Ultrasound;mprovement離不開科技進(jìn)步與創(chuàng)新，加強(qiáng)中外科技合作與交孟山都首家中國生物技術(shù)研究中心在京成立流，創(chuàng)造一個良好的科技合作平臺對科技創(chuàng)新至關(guān)重要?！爸袊r(nóng)業(yè)科學(xué)院與孟山都公司有良好的美國孟山都公司11月4日宣布，在中國的合作關(guān)系，通過孟山都生物技術(shù)研究中心這個平第一家研究機(jī)構(gòu)一孟 山都生物技術(shù)研究中心在臺,將進(jìn)一步拓展合作領(lǐng)域,共同推動農(nóng)業(yè)科技的京正式成立。孟山都公司副總裁、生物技術(shù)主管進(jìn)步。”Steve Padgette 表示，盂山都生物技術(shù)研究中心將據(jù)了解,近期，孟山都公司與華中農(nóng)業(yè)大學(xué)進(jìn)一步加強(qiáng)孟山都公司與中國科研機(jī)構(gòu)在植物生在農(nóng)業(yè)生物技術(shù)方面開展合作，并在該校設(shè)立總物技術(shù)和轉(zhuǎn)基因組學(xué)領(lǐng)域的合作。額超過100萬元人民幣獎學(xué)金項目，以鼓勵有志據(jù)介紹,孟山都北京生物技術(shù)研究中心將展于農(nóng)業(yè)科技的青年學(xué)生投身生物技術(shù)研發(fā)。華中開生物信息學(xué)和基因組學(xué)的初期研究，并為孟山農(nóng)業(yè)大學(xué)植物生物技術(shù)專家張啟發(fā)院士認(rèn)為,孟都全球研發(fā)網(wǎng)絡(luò)與中國科研人員的合作提供平山都研究中心的成立將促進(jìn)雙方進(jìn)一步的合作，臺。孟山都公司的研發(fā)總部位于美國，同時在歐并加快新技術(shù)的商業(yè)化及市場化。洲、巴西和印度設(shè)有研究中心。Steve Padgette 表孟山都生物技術(shù)研究中心總經(jīng)理John示，孟山都生物技術(shù)研究中心的成立將為中國的McLean表示，在中國成立生物技術(shù)研究中心,為科研人員提供機(jī)會，了解孟山都全球研發(fā)網(wǎng)絡(luò)和.孟山都公司在全球的研究人員提供了與中國同行業(yè)內(nèi)先進(jìn)的產(chǎn)品開發(fā)線。孟山都公司計劃,到交流合作的寶貴機(jī)會。目前孟山都已經(jīng)與多家研2030年其核心作物玉米、棉花和大豆的產(chǎn)量在究機(jī)構(gòu)和大學(xué)啟動科研合作項目?！拔覀儓孕?先2000年基礎(chǔ)上翻番,同時減少對能源、化肥、以及進(jìn)的農(nóng)業(yè)技術(shù)將為提高農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力，應(yīng)對全球日水的消耗,并助力全世界農(nóng)民提高生活水平。為實益嚴(yán)峻的怕合己卻坦借古燦的解決方案。中國煤化工'現(xiàn)該承諾，孟山都公司每天投入200多萬美元資YHCNMHG金用于技術(shù)研發(fā)。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院院長翟虎渠教授說,生物技術(shù)是提高作物產(chǎn)量的重要工具。農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展