廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)278Joumal of Guangdong Pharmaceutical College Jun. 2009 ,25(3)甲磺司特的合成李春鋼,劉英,劉艷敏,賈征,董卓(唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,河北唐山063000)摘要:目的優(yōu)化甲磺司特合成路線及工藝條件,使其適合工業(yè)生產(chǎn)。方法以環(huán)氧氯丙烷為起始原料經(jīng)過醚化和環(huán)合“一鍋法”、再醚化催化氫化、酰化、成鹽5步反應(yīng)合成了甲磺司特。結(jié)果合成得到目標(biāo)產(chǎn)物,純度大于99% ,總收率37.2% .產(chǎn)物經(jīng)MS.'H-NMR JIR、元素分析等方法確證了結(jié)構(gòu)。結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道的路線相比，本研究較詳細(xì)考察了合成工藝,摸索出了最佳的投料方式,優(yōu)化了原料配比,縮短了反應(yīng)時(shí)間,簡化了合成工藝。關(guān)鍵詞:甲磺司特;環(huán)氧氯丙烷;支氣管哮喘中圖分類號(hào):R914文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào) :1006 - 8783(2009)03 -0278 -03Synthesis of suplatast tosilateLI Chun. gang, LIU Ying,LIU Yan-min ,JIA Zheng,DONG Zhuo(Tangshan Vocational Technical College, Tangshan, Hebei 063000 , China)Abstract : Objective To optimize the synthetic route of suplatast tosilate to make it suitable for industrialproduction. Methods Epichlorohydrin was used as staring malerial and adopted bhydrocarbylation andcyclization by one .po method ,ollowed with re-hydrocarbylation , catalytic hydrogenation , acylation , and saltformation to afford suplatast tosilate. Results The target compound was synthesized , with its purity morethan 99 % and the total yield of 37.2 %. The structure of the product was elucidated by MS,' H-NMR,IRand elemental analysis. Conclusion Compared with the synthesis route that had been reported in theliterature , the syntheais route in this study was optimized by exploration of optimization of the Molar ratio ofraw materials , shortening of the reaction time , and simplification of synthesis route.Key words :suplatast tosilate; epichlorohydrin; bronchial asthma甲磺司特(1 , suplatast tosilate, ST),化學(xué)名:[1]以環(huán)氧氯丙烷為起始原料經(jīng)過醚化、環(huán)合、再醚(士)-(2-(4-( 3-乙氧基2-羥基丙氧基)苯基氨基甲.化肼解還原、?；?、成鹽等6步反應(yīng)合成ST,總收酰)乙基)二甲基锍對甲苯磺酸鹽",是日本大鵬率 38. 8% ,優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)周期較短,條件溫和易控制，(Taiho)制藥公司開發(fā)的選擇性Th2細(xì)胞因子抑制不足之處是還原反應(yīng)所用的水合肼毒性較大,不利劑,于1995年在日本上市。本藥可明顯抑制支氣管于工業(yè)生產(chǎn);文獻(xiàn)[3]以環(huán)氧氯丙烷、對硝基苯酚為壁中嗜酸性細(xì)胞的產(chǎn)生,臨床用于治療過敏性疾病起始原料經(jīng)過醚化、氫化還原:?；?、成鹽6步反應(yīng)如支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎2]。合成ST,總收率37.4%,其中成鹽反應(yīng)在室溫條件文獻(xiàn)報(bào)道的甲磺司特合成路線有兩條:文獻(xiàn)下需反應(yīng)5 d,反應(yīng)周期較長。本文以文獻(xiàn)[1]路線為主、參考文獻(xiàn)[3]路線的氫化還原反應(yīng),將醚化和環(huán)合兩步反應(yīng)合并為一步,收稿日期:2009 -02 -25;修回8期:2009 -04 -30作者簡介:李春鋼(1966 - ) ,男(漢族) ,講師.碩士,主要從事采用中國煤化工驟的工藝條件、原藥物合成研究, Email: lchungang@ sohu. com。料醞|YHC NMH G成了1(見圖1)。第3期李春鋼,等.甲磺司特的合成279RBF;"OEL. EIOHOH°NaOH(30%)-CH2OC2Hs-CH2C1 70C,4hau人OCHs4.t 3ONC )OHQH(CH,CH2)NOH o 10%PL.C .O2N-o 0CHs-t.10 H2N-a ,OC2Hs5CH,SCH2CH2COC1OHHc >-SOQ.CH,NaOH, CH.C2+ CHqSCH2CH2COHN-OCHs比4h10b, rethuxQIHzC- h-sO3. (Me)2SH2CH2COCHNo人OC2Hs圖1 甲磺司特合成路線Figure 1 Improved synthesis route of suplatast toilate(4)的合成將產(chǎn)品3 (42 g,0.41 moL) 、三乙胺(2.5 mL)、1實(shí)驗(yàn)部分對-硝基苯酚(38.4 g,0. 275 moL)加到甲苯( 1001.1 儀器與試劑mL)中;開始攪拌,并升溫至80 C ,用TLC(以苯乙熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測定,溫度未經(jīng)校正。紅外光醇體積比6:4為展開劑)檢測反應(yīng)過程,直到對-硝譜采用Bio-Rad FTS45型傅立葉變換紅外分光光度基苯酚全部反應(yīng)完,大約需要5 h。反應(yīng)結(jié)束后,向計(jì)測定,KBr壓片法。核磁共振氫譜采用DRX-500反應(yīng)液中加人水(30 mL) ;用甲苯(3 x60 mL)萃取型超導(dǎo)核磁共振儀, TMS為內(nèi)標(biāo)。質(zhì)譜采用3次,合并有機(jī)相。用HCl溶液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)5% ,50BRUKER DALTONICS INC.的APEX II 型質(zhì)譜儀測mL)洗滌有機(jī)相;然后再用水洗至中性;用無水硫酸定。元素分析采用Carlo-Erbr 1106型元素分析儀。鎂干燥。過濾,濾液減壓濃縮,蒸干甲苯,得產(chǎn)品4所用試劑均為市售分析純。薄層色譜所用硅膠(黃色油狀物)63.1g, 收率95%(文獻(xiàn)[1]收率GFzs4由青島海洋化工廠生產(chǎn)。89%)。MS m/z; (M-1)240。.1.2 實(shí)驗(yàn)步驟1.2.3 1-乙 氧基-3-(4-胺基苯氧基)-2-羥基丙烷.1.2.1 1-乙氧基-2 ,3-環(huán)氧丙烷(3)的合成(5)的合成向裝有溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中加入乙將產(chǎn)品4 (45 g,0. 19 moL)溶于乙醇(200 mL)醇(100 mL)及三氟化硼乙醚(1.0 mL,0. 008中,并加入Pd-C( 10% ,2.3 g),劇烈攪拌,室溫下,moL) ,攪拌下緩慢升溫。當(dāng)反應(yīng)液溫度升至70 C,常壓加氫,反應(yīng)放出熱量。待反應(yīng)液不再吸氫時(shí)停開始滴加環(huán)氧氯丙烷(31.0 mL,0.4 moL) ,并保持溫止反應(yīng),此過程大約需要10 h。過濾,濾液減壓蒸干度70 C。滴加結(jié)束后,繼續(xù)70 C保溫4h。反應(yīng)液乙醇,得到產(chǎn)品5(黃色固體)36.6 g,收率93%(文降至室溫，然后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的NaOH(72 g,獻(xiàn)[3]收率92%),熔點(diǎn)54~58 C(文獻(xiàn)[1]未報(bào)0.54 moL)中,在室溫下劇烈攪拌4 h。結(jié)束后,反應(yīng)道)。MSm/z: (M-1)210。液用乙醚(3x 100 mL)萃取3次;合并有機(jī)相,并用1.2.4 3-[4-(3-甲 硫基丙酰胺基)苯氧基]-1-乙氧水洗至中性,用無水MgSO,干燥。濾去干燥劑,先基-2-中國煤化工常壓下蒸干溶劑,得產(chǎn)品3(無色透明液體)26.7 gMHCNMHG、質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%收率78%(文獻(xiàn)[1]82%)。MS m/z: (M-1)101。NaOH溶液(15. 6 g,0. 38 moL) ,加到二氯甲烷(1501.2.21-乙氧基3-(4-硝基苯氧基)-2-羥 基丙烷.mL)中,冰鹽浴降溫,當(dāng)溫度降至0 C以下,開始滴280廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)第25卷加3-甲硫基丙酰氯(43.4 g,0.31 moL); 滴加過程究將醚化、環(huán)合化反應(yīng)合并成-一步合成了化合物3,中,保持溫度在0 C以下,滴加完畢后,撤去冰浴,室簡化了操作,縮短了反應(yīng)時(shí)間,有利于工業(yè)生產(chǎn)。溫下攪拌反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后用0. 6 mol/L HCl2.2 制備化合物4的反應(yīng)中，文獻(xiàn)[ 1]采用的是相溶液200mL洗滌反應(yīng)液,有機(jī)相再用水洗至水層呈轉(zhuǎn)移催化劑氯化三甲基芐銨鹽,價(jià)格昂貴;本研究以中性。用無水MgSO,干燥。過濾,濾液減壓蒸干二三乙胺代替,不僅降低了成本,而且反應(yīng)收率由氯甲烷,得灰白色固體58 g,用乙酸乙酯(60 mL)重89%提高到95%?；衔?的制備以氫化催化代結(jié)晶,抽濾,洗滌,干燥,得產(chǎn)品653 g(灰白色固.替了文獻(xiàn)[1]水合肼還原硝基的方法,降低了毒性，體) ,收率65% (文獻(xiàn)[1]粗品收率82%) ,熔點(diǎn):83對環(huán)境友好。 化合物6的制備中,文獻(xiàn)[1]以二氯~85 C(文獻(xiàn)[1]84.1 ~86.3 C)。甲烷和異丙醚混合溶劑重結(jié)晶,而二氯甲烷毒性較1.2.5 甲磺司特(1)的合成大對環(huán)境不友好;本研究用乙酸乙酯對化合物6進(jìn)將產(chǎn)品6(55g,0.18moL)、對-甲苯磺酸甲酯行重結(jié)晶,降低了毒性,對環(huán)境友好。(35.9 g, 0.19 moL)加到丙酮(150 mL)中,攪拌回2.3 用文獻(xiàn)[ 1]報(bào)道的反應(yīng)條件合成化合物1,時(shí)流10h。反應(yīng)結(jié)束后,冰浴下繼續(xù)攪拌,約3 h有固間長且難析出結(jié)晶,研究中發(fā)現(xiàn)減少對甲苯磺酸甲體析出,停止攪拌,反應(yīng)液冷凍放置。抽濾,洗滌,干酯投料量 有利產(chǎn)品析出，反復(fù)實(shí)驗(yàn)證明對甲苯磺酸燥,得粗品81.5 g。用丙酮( 120 mL)重結(jié)晶,抽濾,甲酯與化合物6的投料比為1.05:1時(shí),化合物1最洗滌,干燥,得化合物1(白色固體)72.8 g,收率易析出,反應(yīng)時(shí)間由文獻(xiàn)報(bào)道的48 h縮短到10 h,，83% (文獻(xiàn)[1]80%),熔點(diǎn):87 ~88 C(文獻(xiàn)[3]86且收率由80%提高到83%。~87 C,文獻(xiàn)[1]86.7 ~92.6 C)。元素分析:C綜上所述,本研究簡化了甲磺司特合成工藝,優(yōu)55.04%、H 6.47%、N3.04%、S 12. 89% ;理論值分化了 反應(yīng)條件,縮短了反應(yīng)時(shí)間,降低了反應(yīng)成本,別為:55.29% .6. 66% .2. 80% .12. 83%。IR( KBr)同時(shí)減少了環(huán)境污染,適合于工業(yè)大生產(chǎn)。v/cm-' :3 415(- -NH),3 025(=CH,苯環(huán)),2 999致謝:感謝沈陽藥科大學(xué)王紹杰副教授及波譜(CH- CH,) ,2925(- -CH-CH,-),2 873(一CH一測試中心對目標(biāo)化合物進(jìn)行的波譜測試。CH),1 664( C- -0),1 606、1 552、1 512(C=C,苯參考文獻(xiàn): .環(huán)).'H-NMR(CDCI,)8:1. 14(t,J=7.0 Hz,3H,[1] RUI T,TAKANORI U,HIROKI T,et al. Ideal enantiomeicCH,) ,2. 23(s,3H,CH,) .2. 85(s,6H,2CH3) .2.99resolution by rersallzation of a racemic compound ( Part(t,J =9.8 Hz,2H,CH2) 3.45(m,6H,3CH2) 3.654 ): relationship between enantiomeric resoluion(s,1H,0H) 3.86( m,2H,CH2)、4. 05(m,1H,CH)、phenonenon and crystal properies[J]. Chiraliy, 197,9:6. 70(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5 Hz,220 -224.2H ,2CH) .9.87(s,1H, NH)。MS (FAB) m/z: 328[2]姚娟娟，王金生.新型選擇性細(xì)胞因子抑制劑- -甲磺司特[J].中國醫(yī)藥技術(shù)與市場,2005 ,5(6) :40 -43. .(陽離子部分) ,266(陽離子- Me2S),171(陰離子[3] TADA Y, YAMAWAKI I, UEDA S,et a. Symtesis and部分)。Antiallergic Activity of Dimethy-2-( phenylcarbamoyl )2結(jié)果與討論ethylsulfonium p-Toluenesulfonate Dervatives[J]. J MedicChem, 1998 ,41(18) ,330 -3336.2.1文獻(xiàn)[1]以環(huán)氧 氯丙烷為原料首先進(jìn)行醚化,然后再環(huán)合而制得化合物3,反應(yīng)時(shí)間較長。本研中國煤化工MYHCNMHG