化工進展012年第31卷第10期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS2265研究開發(fā)99595999異端基遙爪聚乙二醇的合成楊釗,郝建原(電子科技大學(xué)微電子與固體電子學(xué)院,電子薄膜與集成器件國家重點實驗室,四川成都610054)摘要:采用3種新式引發(fā)劑,即2(芐氧基)乙醇鉀、2(四氬-2H-吡喃2·氧基)乙醇鉀、單丙烯基乙二醇鉀引發(fā)環(huán)氧乙烷陰離子開環(huán)聚合,反應(yīng)條件為25℃、48h、醇與蔡鉀摩爾比例1∶1,得到3種異端基遙爪聚乙二醇以2-(芐氧基)乙醇鉀引發(fā)聚合所得產(chǎn)物為起始物,經(jīng)一系列反應(yīng),得到兩種兩端均為活性基因的異端基遙爪聚乙二醇,這種方法具有普適性。通過HNMR及GPC手段,表征了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分子量及分子量分布。結(jié)果表明可以得到高產(chǎn)率、分子量可控且分布窄的異端基遙爪聚乙二醇關(guān)鍵詞:環(huán)氧乙烷;異端基遙爪聚乙二醇;合成中圖分類號:O63文獻標志碼:A文章編號:1000-6613(2012)10-2265-0Synthesis of hetero telechelic poly (ethylene glycol)YANG Zhao, hao jianyuanState Key Laboratory of Electronic Thin Films and Integrated Devices, School of Microelectronics and Solid-stateElectronics, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610054, Sichuan, China)Abstract: Three hetero telechelic poly(ethylene glycol)s were obtained via anionic ring-openingpolymerization of ethylene oxide using three new initiators: 2(benzyloxy)ethanol potassium2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy )ethanol potassium, 2-allyloxyethanol potassium. The polymerizationconditions were as follows: 25 C, 48 h, with equal ethanol and potassium naphthalene feeds. Using thepolymerized product from 2-(benzyloxy )ethanol potassium as the start substance, two hetero telechelicpoly(ethylene glycol)s with two functional end groups were synthesized through a series of reactionsthe method was widely applicable to synthesizing hetero telechelic poly(ethylene glycol)s. The chemicalstructure, weight average molecular weight and distribution of the resultant products were characterizedby H-NMR and GPC. The hetero telechelic poly(ethylene glycol)s that have high yields and controlledmolecular weights and molecular weight distributions were obtainedKey words: ethylene oxide; hetero telechelic poly(ethylene glycol); synthesis聚乙二醇(PEG)是一種用途極為廣泛的聚醚以進一步改性端羥基,衍生出更多種類的異端基遙高分子叫,可應(yīng)用于醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、化工等眾爪聚乙二醇。這種方法因為出現(xiàn)較晚,并且由于環(huán)多領(lǐng)域,其中兩端具有不同官能團的聚乙二醇即異氧乙烷較大毒性的限制,所以少見報道。端基遙爪聚乙二醇的在藥物控制釋放領(lǐng)域有著獨特芐醚和四氫吡喃基均是優(yōu)良的羥基保護基。用的用途7。異端基遙爪聚乙二醇的傳統(tǒng)制備方法2(芐氧基)乙醇鉀和2(四氫-2H吡喃-2-氧基)乙醇般是以同端基遙爪聚乙二醇為原料,由于末端兩個功能基化學(xué)活性相同,產(chǎn)物分離純化困難,難以收稿日期:20120409:修改稿日期:20120501基金項目:國家自然科學(xué)基金項日(30970725獲得高純度的目標產(chǎn)物。于是出現(xiàn)了新的合成方第一作者:楊釗(1984),男,碩士研究生,主要研究方向為有機法,用含有指定功能基的引發(fā)劑來引發(fā)環(huán)氧乙烷高升了子材料1m中妙用圍上(EO)聚合,獲得異端基遙爪聚乙二醇6,還可hao@uestc.edu.cn2266化工進展2012年第31卷鉀引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合,分別引入以上兩種保護基,工試劑廠:氫氧化鈉,分析純,成都市科龍化工試得到端保護基端羥基的異端基遙爪聚乙二醇。通過劑廠;三乙胺,分析純,上海晶純實業(yè)有限公司對羥基的改性,繼而去除保護基,又可以獲得一系用前經(jīng)氫化鈣浸泡蒸餾;甲基磺酰氯,分析純,上列的異端基遙爪聚乙二醇,還可以對新得到的羥基海晶純實業(yè)有限公司,用前經(jīng)五氧化二磷浸泡后減進一步進行改性,衍生出更多種類的異端基遙爪聚壓蒸餾;氨水,25%,成都市科龍化工試劑廠;氯乙二醇。這可以成為制備異端基遙爪聚乙二醇的通化銨,分析純,成都市科龍化工試劑廠。用方法。單丙烯基乙二醇引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合可以得德國 Bruker Avance500型核磁共振譜儀分析到端丙烯基端羥基的異端基遙爪聚乙二醇,丙烯基(以TMS為內(nèi)標);美國Wyat技術(shù)公司 Waters和羥基分別還可以通過其它的反應(yīng),比如丙烯基和1515型多檢測凝膠滲透色譜儀(THF為溶劑,流速巰基的“ fclick'反應(yīng)引入更多種類的官能團。3種引為1m/min,聚乙二醇為標樣)。發(fā)劑均具有較高的親核性,因此具有較高的引發(fā)活12環(huán)氧乙烷的引發(fā)聚合性。本文首次采用以上3種物質(zhì)作為環(huán)氧乙烷陰離1.21萘鉀(1)的合成子開環(huán)聚合的引發(fā)劑,制備異端基遙爪聚乙二醇首先制備作為離子化試劑的萘鉀。將0.57g金具有重要的應(yīng)用價值。屬鉀與1.8g萘置于事先抽真空通氮氣置換數(shù)次的本文用以上3種新式引發(fā)劑分別引發(fā)環(huán)氧乙烷干燥燒瓶中,向燒瓶中加入干燥的四氫呋喃69.2聚合,得到了3種異端基遙爪聚乙二醇。并以2(芐m,反應(yīng)在25℃和氮氣保護下進行12h。反應(yīng)完氧基)乙醇鉀引發(fā)聚合得到的端芐醚保護基端羥基畢后,溶液呈墨綠色圖。以酚酞為指示劑,對萘鉀聚乙二醇為起始物,繼續(xù)反應(yīng),通過羥基改性,芐溶液濃度進行標定。反應(yīng)式如式(1)。瞇保護基去除,得到了端羧基端羥基聚乙二醇和端氨基端羥基聚乙二醇兩種異端基遙爪聚乙二醇,這K種方法具有普適性。本文還對環(huán)氧乙烷聚合的現(xiàn)有(1)合成工藝進行了研究和優(yōu)化,最終得到了產(chǎn)率高、分子量可控且分布窄的異端基遙爪聚乙二醇122離子化引發(fā)劑的合成1實驗部分在一個抽真空通氮氣置換數(shù)次的干燥燒瓶中加入等摩爾量的鉀和2(芐氧基)乙醇,在室溫震11試劑與儀器蕩5min,得到2-(芐氧基)乙醇鉀溶液環(huán)氧乙烷(EO),分析純,上海晶純實業(yè)有限制備2-四氫2H吡喃-2氧基)乙醇鉀和單丙烯公司,用前經(jīng)氫化鈣浸泡蒸餾;四氫呋喃(THF),基乙二醇鉀的過程與上述過程相同分析純,成都市科龍化工試劑廠,用前經(jīng)金屬鉀回1.2.3環(huán)氧乙烷的開環(huán)聚合流蒸餾;2-(芐氧基)乙醇,分析純,上海晶純實業(yè)將環(huán)氧乙烷(13g,0.30mol)通過低溫蒸餾到有限公司,用前經(jīng)氫化鈣回流蒸餾;2-(四氫-2H吡事先抽真空通氮氣置換數(shù)次的干燥反應(yīng)器中,再用喃2-氧基)乙醇,分析純,阿爾德里奇,用前經(jīng)氫化注射器加入事先制備的0.2moL的2-(芐氧基)鈣回流蒸餾;單丙烯基乙二醇,分析純,阿爾德里乙醇鉀的四氫呋喃溶液600mL,聚合反應(yīng)在氮氣奇,用前經(jīng)氫化鈣回流蒸餾;萘,分析純,天津市保護和25℃條件下進行48h。反應(yīng)完畢后,加入登峰化學(xué)試劑廠,用前經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶;金屬鉀,去離子水22mL終止反應(yīng),將所得物懸蒸濃縮后加分析純,上海晶純實業(yè)有限公司:二氯甲烷,分析入到5倍體積的冷凍乙醚中沉淀,過濾后得到沉淀純,成都市科龍化工試劑廠,用前經(jīng)氫化鈣回流蒸物。將此沉淀物溶于水中,加二氯甲烷萃取,將有餾;硫酸鈉,分析純,成都市科龍化工試劑廠;無機相萃取液用無水硫酸鈉干燥,過濾,懸蒸濃縮后水乙醚,分析純,成都市科龍化工試劑廠;甲苯加入到5倍體積的冷凍乙醚中沉淀,過濾所得白色分析純,成都市科龍化工試劑廠,用前經(jīng)金屬鈉回沉淀物經(jīng)真空干燥后即為產(chǎn)物端芐醚保護基端羥基流蒸餾;叔丁醇,分析純,上海晶純實業(yè)有限公司,聚乙二醇(2)(簡寫為BnO- PEG-OH)13.56g用前經(jīng)氫化鈣回流蒸餾:叔丁醇鉀,分析純,上海(91.5%,Mn=1107)。晶純實業(yè)有限公司;溴乙酸叔丁酯,分析純,上海將環(huán)氧乙烷(11.04g,0.25mol)通過低溫蒸晶純實業(yè)有限公司;濃鹽酸,37%,成都市科龍化餾到事先抽真空通氮氣置換數(shù)次的干燥反應(yīng)器中,第10期楊釗等:異端基遙爪聚乙二醇的合成再用注射器加入事先制備的02moL的2(四氫-注射器向上述燒瓶中加入干燥的34mL叔丁醇和2H吡喃-2-氧基)乙醇鉀的四氫呋喃溶液44.6mL,68mL甲苯?；旌衔锸覝叵聰嚢?h。溴乙酸叔丁酯聚合反應(yīng)在氮氣保護和25℃條件下進行48h。反(1.5mL,9.7mmol)被加入,氮氣保護室溫下攪應(yīng)完畢后,加入去離子水1.6mL終止反應(yīng),將所得拌過夜。溶液過濾,懸蒸濃縮,加入到50mL冷凍物懸蒸濃縮后加入到5倍體積的冷凍乙醚中沉淀,乙醚中沉淀,過濾,真空干燥后收集產(chǎn)物1.25g過濾后得到沉淀物。將此沉淀物溶于水中,加二氯(42.7%甲烷萃取,將有機相萃取液用無水硫酸鈉干燥,過1.32端羧基端羥基聚乙二醇(7)的合成濾,懸蒸濃縮后加入到5倍體積的冷凍乙醚中沉淀,將中間體(6)(1.15g)溶于30mL的濃鹽酸過濾所得白色沉淀物經(jīng)真空干燥后即為產(chǎn)物端四氫中(37%),溶液室溫下攪拌51h,之后溶液用300吡喃保護基端羥基聚乙二醇(3)(簡寫為mL蒸餾水稀釋,pH值用1molL的氫氧化鈉溶液THP-PEG-OH)11.32g(91.6%,M2=1186)。調(diào)整到2。之后溶液用二氯甲烷萃取3次。有機相將環(huán)氧乙烷(12.55g,0.29mol)通過低溫蒸用無水硫酸鈉干燥,過濾除去鹽,真空下濃縮,加餾到事先抽真空通氮氣置換數(shù)次的干燥反應(yīng)器中,入到50mL冷凍乙醚中沉淀,過濾,真空干燥后收再用注射器加入事先制備的02mol的單丙烯基集產(chǎn)物0.83g(72.2%)。反應(yīng)式如式(5)~式(7)。乙二醇鉀的四氫呋喃溶液42.6mL,聚合反應(yīng)在氮室溫氣保護和25℃條件下進行48h。反應(yīng)完畢后,加BnO-PEG-OH+(CH3)3COK+2b氮氣入去離子水15mL終止反應(yīng),將所得物懸蒸濃縮后BnO-PEG-OK +(CH3)3 COH(5)加入到5倍體積的冷凍乙醚中沉淀,過濾后得到沉淀物。將此沉淀物溶于水中,加二氯甲烷萃取,將有機相萃取液用無水硫酸鈉干燥,過濾,懸蒸濃縮BnO-PEG-OK*+Br-CH2CO2C(CH3)-9hal后加入到5倍體積的冷凍乙醚中沉淀,過濾所得白BnO-PEG-O-CH2CO,C(CH3)3+ KBr(6)色沉淀物經(jīng)真空干燥后即為產(chǎn)物端丙烯基端羥基聚乙二醇(4)(簡寫為 Allyl-PEG-OH)12.61g(94.0%室溫19h氮氣Mn=1512)。BnO-PEG-O-CH2 CO2 C(CH3 )3+H2O(H)反應(yīng)式如式(2)~式(4)。HO-PEG-0-CH2 CO2 H+BnOH+(CH3)3OH(7)ooH bOH1.4端氨基端羥基聚乙二醇的合成(BnO-PEG-OH)(2141中間體(8)的合成(2)將端芐醚保護基端羥基聚乙二醇(M=13545.30g,3.9mmol)置于一空燒瓶中,抽真空通氮氣OH25℃,48h數(shù)次。注射器向上述燒瓶中加入干燥的236mL二THP-PEG-OH)(3)氯甲烷、106mL甲苯和2mL( 15 mmol)三乙胺,溶液在冰浴中冷卻,1.2mL(15mmo)于燥的甲基a bc磺酰氯被滴加進去。溶液在室溫氮氣攪拌下過夜。CH2CH--CH20--CH2CH2-OH25℃48h混合物懸蒸除去溶劑,主要是除甲苯以外的其它物CH2CH--CH2[O--CH2-CH21 OH(Allyl-PEG-OH質(zhì),過濾除去鹽,將濾液再次懸蒸。然后加入到60(4)mL冷凍乙醚中沉淀。產(chǎn)品過濾收集,真空干燥收式中,a為萘鉀,四氫呋喃;b為環(huán)氧乙烷;c集產(chǎn)物530g(100%)。為蒸餾水。142中間體(9)的合成1.3端羧基端羥基聚乙二醇的合成將中間體(8)(5.30g,39mmo溶于100mL131中間體(6)的合成包含1g氯化銨的氨水(25%)溶液中,室溫下攪將端芐醚保護基端羥基聚乙二醇[中間體(5),拌72h,之后溶液用二氯甲烷萃取3次。有機相用M=1081,2.93g,27mmo]和叔丁醇鉀(097g,硫酸鈉干燥,過濾,懸蒸濃縮,產(chǎn)物加入到60mL88mmol)置于一空燒瓶中,抽真空通氮氣數(shù)次。冷凍乙醚中沉淀。產(chǎn)物過濾收集,真空干燥后收集2268·化工進展2012年第31卷產(chǎn)物392g(74%)δ3.85(c)是四氫吡喃基氫原子的特征峰,且峰面積14.3端氨基端羥基聚乙二醇(10)的合成a':b':c1:6:2。將中間體(9)(3.83g,28mmol)在20mL產(chǎn)物(4)譜圖中,84.02(b"),85.87-5.96c)濃鹽酸(37%)中形成的溶液在室溫下攪拌51h。65.17-530(d)是丙烯基氫原子的特征峰,且峰面積然后加水稀釋成120mL的溶液,再加入氯化鈉形b":c":d"=2:1:2。成15%濃度的溶液。水溶液用二氯甲烷萃取3次,以上特征峰的存在說明了3種引發(fā)劑成功引合并的萃取液用硫酸鈉干燥,過濾,懸蒸濃縮,加發(fā)了環(huán)氧乙烷單體的陰離子開環(huán)聚合,在得到的聚入到60m冷凍乙醚中沉淀產(chǎn)物。產(chǎn)物過濾收集,乙二醇的一端引入了指定的功能基團室溫下真空干燥后收集產(chǎn)物35g(914%)。反應(yīng)式產(chǎn)物(7)、(10)的 HNMR譜圖如圖2所示如式(8)~式(10)兩產(chǎn)物中64.5處芐醚中亞甲基的特征峰均已消失室溫表明芐醚羥基保護基均已成功脫去。BnO-PEG-OH+ MsCI+(CH3CH2)N.12h氮氣BnO-PEG-OMs+(CH3 CH2)3NH'CI(8)H-[O-CH, -CH,]n-O-CH,CH, NH; CI室溫( HO-PEG-NH; CI),溶劑BnO-PEG-OMs4)\, mbr BnO-PEG-NH2+NH4OMs'(10)H,1-O-CH, CO, HO-FEG-OCH,CO, H)溶劑室溫BnO-PEG-NH,+H,O+HCKhI0-PEG-NH2 CI+BnOH圖2產(chǎn)物(7)、(10)的HNMR譜圖(10)2結(jié)果與討論產(chǎn)物(7)譜圖中,04.089(b)是與羧基相連的亞甲基氫原子的特征峰,表明羥基已成功轉(zhuǎn)化為羧基。21產(chǎn)物表征產(chǎn)物(10)譜圖中,67919(c)是NHCI氫原21.1HNMR表征子的特征峰,而3.184(b)是與之相連的亞甲基氫原產(chǎn)物(2)、(3)、(4)的HNMR譜圖如圖1所示。子的特征峰,且峰面積cb=3:2,表明羥基已成功轉(zhuǎn)化為氨基。2.1.2凝膠色譜(GPC)表征由表1的GPC結(jié)果可以看到,所制得的產(chǎn)物均CH, - CH-CH, -[O-CH, -CH ] -OH溶劑g一具有良好的單分散性,選取產(chǎn)物中具有代表性的3個 BnO-PEG-OH6、 THP-PEG-OH1l、Aly- PEG-OH3of H為例作圖(圖3)。由圖3可以看到,產(chǎn)物BnO- PEG-OH6、 THP-PEG-OH1、Alyl- PEG-OH3溶劑的單個尖峰說明得到了單分散性的產(chǎn)物,在表1中看到,3個產(chǎn)物的分子量分布為1.08、1.07、1.07。表1和圖3顯示引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合得到的聚合物產(chǎn)圖1產(chǎn)物(2)、(3)、(4)的HNMR譜圖物分子量與理論設(shè)計相近,特別是其分子量分布極窄,小于1.1,滿足實際應(yīng)用的需要。產(chǎn)物(2)譜圖中,8735-725(a)的峰為芐醚中2.2合成工藝研究苯環(huán)氫原子的特征峰,04.5(b)處的峰為芐醚中亞甲基221單體與引發(fā)劑比例對反應(yīng)的影響氫原子的特征峰,3.81-345(c)范圍的峰為聚乙二醇上如表1中 BnO-PEG-OHI、 BnO-PEG-OH3、循環(huán)單元上的氫原子的特征峰,且峰面積a:b=5:2。BnO- PEG-OH5、 BnO-PEG-OH6四次實驗結(jié)果所示產(chǎn)物(3)譜圖中,64.59(a),d146-1.83(b),隨著單體與引發(fā)劑的比例即設(shè)計分子量的不同,對第10期楊釗等:異端基遙爪聚乙二醇的合成2269表1環(huán)氧乙烷的聚合反單體/引發(fā)劑產(chǎn)率均分子量數(shù)均分子量重均分子量分子量分布(摩爾比)設(shè)計值)(GPC)(GPC)(GPCBnO-PEG-OHl500BnO-PEG-OH2741BnO-PEG-OH4109BnO-PEG-OH6THP-PEG-OH191.61.01Allyl-PEG-OH2562Allyl-PEG-OR3160015121619l0717、724烷聚合制得三種異端基遙爪聚乙二醇。用2-(芐氧基)乙醇鉀引發(fā)聚合所得產(chǎn)物為起始物,繼續(xù)反應(yīng),AllyI-PEG-OH3THP-PEG-OHl得到了端羧基端羥基聚乙二醇和端氨基端羥基聚乙BnO-PEG-OH6二醇兩種異端基遙爪聚乙二醇,這種方法具有普適性。并在環(huán)氧乙烷聚合的現(xiàn)有合成工藝的基礎(chǔ)上,對反應(yīng)時間等工藝進行了研究和優(yōu)化,合成得到的異端基遙爪聚乙二醇產(chǎn)率高、分子量可控且分布窄。參考文獻先脫體積mL圖3 BnO-PEG-OH6、 THP-PEG-OH1、Al! PEG-OH3的[]姜忠義,許松偉,高蓉生物分子化學(xué)修飾用聚乙二醇衍生物的合成及應(yīng)用高分子通報,2002,1:34-40.GPC譜圖[2] Samuel Zalipsky. Functionalized poly(ethylene glycol) for preparationbiologically relevant conjugates[]. Bioconjugate Chemistry, 1995,6實驗的產(chǎn)率也會產(chǎn)生影響,基本符合以下規(guī)律:單(2):150-16體與引發(fā)劑的比例越低,產(chǎn)率越高,但分子量會隨[3] Thierry Bettinger, Jean-Serge Remy, Patrick Erbacher, et al.Convenient polymer-supported synthetic route to heterobifunctional之降低。polyethylene glycols[]. Bioconjugate Chemistry, 1998, 9(6):222反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響842-846[4] Yokoyama M, Okano T, Sakurai Y, et al. Synthesis of poly(ethylene如表1所示,通過 BnO-PEG-OH2和 BnO-PEGoxide with heterobifunctional reactive groups at its terminals byOH3實驗的對比以及 BnO-PEG-OH4和BnO-PEGanionic initiator[J]. Bioconjugate Chemistry, 1992, 3: 275-276OH5實驗的對比可以看出,陰離子開環(huán)聚合的鏈引[5] Yukio Nagasaki, Michihiro Iijima, Masao Kato, ct al. Primary發(fā)、鏈增長需要較長時間,某些文獻中報道的環(huán)氧amino-terminal heterobifunctional poly (ethylene oxide) facilesynthesis of poly (ethylene oxide) with a primary amino group at one乙烷聚合實驗的24h反應(yīng)時間不足以讓實驗進行完nd and a hydroxyl group at the other end[J]. BioconjugateChemistry,l995,6(6):702.704全。經(jīng)反復(fù)摸索,反應(yīng)時間由24h改為48h較為合[61 Yoshitsugu Akiyama, Hidenori Otsuka, Yukio Nagasaki,era理,產(chǎn)率顯著提升,單體接近完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)時間Selective synthesis of heterobifunctional poly(ethylene glycol)亦不宜過長,否則會增加副反應(yīng)的發(fā)生。derivatives containing both hercapto and acetal terminals]結(jié)論[T]熊成東,王亞輝聚乙二醇衍生物的合成研究進屐高分子通報,2000(1):3945.本文首次采用2(芐氧基)乙醇鉀、2-(四氫2H-吡喃2-氧基)乙醇鉀、單丙烯基乙二醇鉀3種物質(zhì)作method for the preparation of addition compounds of alkali metalsand polycyclic aromatic hydrocarbons]. J, Am. Chem. Soc., 1936為環(huán)氧乙烷陰離子開環(huán)聚合的引發(fā)劑,引發(fā)環(huán)氧乙