中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(6)●401●化學(xué)藥物與合成技術(shù)Etrecddnededuusrerdracn+吉非替尼的合成刁圓圓，張慶文*(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海200437)摘要:先將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛的醛基轉(zhuǎn)化為氟基，再與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合，依次經(jīng)硝化、氟基轉(zhuǎn)化為酰胺、還原、環(huán)合得7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4基)丙氧基]-3,4二氫喹唑啉4-酮，最后經(jīng)氯化、與3-氯4氟苯胺縮合得抗腫瘤藥吉非替尼，總收率約36%。關(guān)鍵詞:吉非替尼;抗腫瘤藥: EGFR酪氨酸激酶抑制劑:合成中團(tuán)分類號(hào): R979.1'9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 1001-8255(2008)06-0401-03Synthesis of GefitinibDIAO Yuan-yuan, ZHANG Qing-wen*(Shanghai Institnte of Pharmaceutical Industr, Shanghai 200437)ABSTRACT: Geftinib was synthesized from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde with an overall yield of 36% viaconversion of aldehyde to nitrile, condensation with N- (3-chloropropyI) morpholine, nitration, conversion of nitrile toamide, reduction, and then cyclization to give 7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) -3,4-dihydroquinazolin-4 one, whichwas finally subjected to chlorination and condensation with 3-chloro-4-fluoroaniline.Key Words: gefitinib; antitumor drug; EGFR tyrosine kinase inhibitor; synthesis吉非替尼(gefitinib，1)， 化學(xué)名為N-(3-氯-4-基,得到6-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮,再氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4~基)丙氧基]-4_喹唑經(jīng)乙?；Ｗo(hù)6 -位羥基、氯化、與3-氯-4-氟苯胺縮啉胺，是英國(guó)AstraZeneca公 司研發(fā)的口服表皮生長(zhǎng)合脫保護(hù)，最后與3-氯丙基嗎啉成醚得到1.此法步因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。本品于2002驟冗長(zhǎng)，需用色譜法分離終產(chǎn)品，總收率僅9%。年首次在日本.上市，2003年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2005本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)5-7],以價(jià)廉易得的3-羥年進(jìn)入中國(guó)，商品名Iressa(易瑞沙)，臨床用于治基-4-甲氧基苯甲醛(2)為原料，在甲酸鈉、甲酸和療以往接受過鉑類抗腫瘤藥和多西他賽(docetaxel)硫酸羥胺作用下將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到3-羥基-4-甲化療無效或不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)氧基芐腈(3)，3在DMF中、碳酸鉀存在下與N-(3-胞肺癌(NSCLC)H。氯丙基)嗎啉縮合得4-甲氧基-3-[3-(嗎啉-4_基)丙氧文獻(xiàn){以6,7二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮為基]芐腈(4)，4經(jīng)硫酸和硝酸混酸硝化得到2-硝基-原料,用大大過量的甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫甲4-甲氧基-5-[3- (嗎啉-4-基)丙氧基]芐腈(5)，再依次將氰基水解為酰胺得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺(6)、硝基還原得到收稿日期: 2008-03-24作者簡(jiǎn)介:刁圓圖(1981)， 女碩士,從事藥物化學(xué)研究。2-氨基-4-甲氧基5-[3- (嗎啉-4-基)丙氧基]苯甲酰E-mail: harbordiao@gmail.com通訊聯(lián)系人:張慶文(1969)， 男，研究員，從事藥物化學(xué)的研究與胺(7)” 中國(guó)煤化工林4基)丙氧基]-教學(xué)。3,4--圣氯化、 與3-氯-Tel; 01-55146100205CNMH G4-氟本必陽口付1國(guó)1月,開見1J I工藝改進(jìn)。E-mail; drzqw@yaboo.co●402●中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(6)備4時(shí)，文獻(xiàn)f5]后處理用庚烷-乙酸乙酯(1: 1)提考文獻(xiàn)”，用二甲亞砜作溶劑，在無水碳酸鉀和取產(chǎn)物，濃縮后加入叔丁基甲基醚提取，再次濃30%過氧化氫作用下得到6，收率87%。制備7 .縮后加入庚烷研磨得到產(chǎn)物;本研究改用乙酸乙時(shí)，用廉價(jià)的連二亞硫酸鈉還原替代文獻(xiàn)[°]報(bào)道酯提取，濃縮后加入正己烷析晶，簡(jiǎn)化了操作。的Raney鎳催化氫化，操作簡(jiǎn)化、設(shè)備要求低，制備6時(shí)，文獻(xiàn)[51先還 原5的硝基，再將氰基轉(zhuǎn)化但收率比文獻(xiàn)(。略低。文獻(xiàn)用7分別與甲酸[]或甲為酰胺;但重復(fù)文獻(xiàn)操作時(shí)發(fā)現(xiàn)會(huì)進(jìn)-步水解生酸和甲酰胺')]環(huán)合制備8，經(jīng)比較，前法收率高、成羧酸;文獻(xiàn)[6]用含有3%過氧化氫的氫氧化鉀操作簡(jiǎn)便。改進(jìn)后的工藝避免了選擇性脫甲基、溶液水解5，但我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不完全;本研究參保護(hù)、脫保護(hù)等繁瑣步驟，總收率約為36%。O~aMeO--CHOHCO2H,HCO2Na_N(NH2OH)2: H2SO4K2CO3,DMF2CNHSO,HENO3H2Q2.K2CO30MeOMeDMSO0 NH2oNH2.,NO2NH2Na2S2O:HCO2H67C101) SOCl2,DMFHNIH1MeO'2) HN-( >-FMeO8圖11的合成路線實(shí)驗(yàn)部分4-甲氧基3-[3~(嗎啉4基)丙氧基]芐腈(4)3-羥基4甲氧基芐腈(3)3(34.7g，228mmol)、 無水碳酸鉀(64.4g,用2(110.1g，738mmol)投料， 按文獻(xiàn)'操作,465中國(guó)煤化工，攪拌下加熱至得淺棕色固體3(105.5g, 94%), mp 130~132C約MHCNMH凸啉(按文獻(xiàn)"自(文獻(xiàn)5:收率94%，mp 129~130C)。制，41.5g, 249mmol),同溫?cái)嚢?0h,減壓蒸中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(6)●403●除大部分DMF，剩余物加水稀釋，用乙酸乙酯DMF(1.5g)混勻后加熱至回流lh，蒸除溶劑。剩提取，合并提取液旋蒸至小體積，加入正己烷析余物中加入甲苯(35m1),減壓濃縮，重復(fù)3次。剩晶，過濾，得乳白色固體4(54.3g, 86%), mp余物中加入異丙醇(35m)，室溫?cái)嚢?h,抽濾，54.4~56C (文獻(xiàn)[5°: 52.4C).濾餅加至3-氯-4-氟苯胺(7.5g, 52mmol) 的異丙醇2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]芐(80m1)溶液中，攪拌下加熱至回流lh。冷卻至約腈(5)30C，過濾，濾餅減壓干燥，向所得淺黃色固體用4(31.3g，113mmol) 投料，按文獻(xiàn)f5)操作,中加入水(100ml)，加熱至60C,用飽和氫氧化鈉用乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色固體5(30.2g, 83%),溶液調(diào)至pH 9.5~10.0，冷卻后析晶，過濾，濾餅mp 126~128C (文獻(xiàn)':收率78%，mp 127C).用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體1(8.8g, 84%),2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯mp 190.2~191.5C(文獻(xiàn)()]:收率78%, mp 194~甲酰胺(6)198C。'HNMR (DMSO-d)8: 9.47(s, 1H), 8.49(s,5(9.6g, 30mmo1) 溶于二甲亞砜(45m1)中，加1H), 8.11 (dd, 1H), 7.78~7.82 (m, 2H), 7.43(, 1H)，入無水碳酸鉀(2g，14mmol), 升溫至50C,撤去熱7.19(s, 1H), 4.18(, 2H), 3.94(s, 3H), 3.58(t, 4H)，源，滴加30%過氧化氫溶液(20ml),其間控制滴速2.40~2.50(m, 6H), 1.99(t, 2H)。MS-ESI(m/z):維持同溫條件。滴畢續(xù)攪2h,加水(200ml)稀釋，冷445 (M-H)。元素分析(C22H24CIFN,O,)實(shí)測(cè)值卻至15C，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥，得乳白色(計(jì)算值, %): C 59.23(59.13), H 5.45(5.41), Cl固體6(8.9g, 87%)， mp 185~186'C(文獻(xiàn)(6:收率7.83 (7.93), N 12.52(12.54)。76%，mp 187~188C)。.2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯參考文獻(xiàn): .甲酰胺(7)[1] Frampton JE, Easthope SE. Gefitinib []. Drugs, 2004,6(8.7g，26mmo1) 在水(180ml)中打漿，加入64(21): 2475-2492.連二亞硫酸鈉(10.2g, 58mmol), 升溫至53°C攪拌[2] 黃世杰. AstraZeneca公司的gfinib有希望復(fù)合治療非小細(xì)胞肺癌[].國(guó)外醫(yī)學(xué)一-藥學(xué) 分冊(cè)，2003, 30(2): 118.0.5h, 70C滴加濃鹽酸(17ml)，將得到的澄清溶液3] 張艷華,寧華,姜洋,表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑冷卻至25"C,用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 10，冷制劑吉非替尼[J].中國(guó)新藥雜志, 2004, 13(10): 947-950.卻至10C，過濾，濾餅用水洗滌，干燥，得乳白色4] Gibson KH. Preparation of haloanilinoquinazolines as Class固體7(6.7g, 84%), mp 152~ 154'C (文獻(xiàn)']:收率I receptor tyrosine kinase inhibitors: wo, 9633980 [P].90%，mp 153.5C)。'HNMR (DMSO-d)8: 7.13(s,1996-10-31. (CA 1997, 126: 47235)5] Gilday JP, Moody D. Process for the preparation of 4-(3-3H), 6.37(s, 2H), 6.28(s, 1H), 3.88(t, 2H), 3.71(s,chloro-4-fuoroanilino) -7-methoxy-6- (3-mopholinopropoxy)3H), 3.57(, 4H), 2.34~2.50(m, 6H), 1.80(t, 2H)。quinazoline: WO, 2004024703 [P]. 2004-03-25. (CA 2004,7-甲氧基-6-[3~(嗎啉-4~基)丙氧基]-3,4-二氫喹140: 287403)唑啉-4-酮(8)6] Ramanadham JP， Muddasani PR, Bollpalli NR, et al.用7(4.0g，13mmo1)投料， 按文獻(xiàn)'操作，得乳An improved process for the preparation of gefitinib: wO,白色固體8(3.6g, 87%)，mp 240~243C (文獻(xiàn)6:2005070909 [P]. 2005-08-04. (CA 2005, 143: 194029)[7] Katrizky AR, Pilarski B, Urogdi L. Efficient conversion of收率69%，mp 244.5C). 'HNMR (DMSO-nitriles to amides with basic hydrogen peroxide in dimetbyld)δ: 12.0(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.45(s, 1H),sulfoxide [D]. Synrhesis, 1989, (12): 949.950.7.12(s, 1H), 4.11(t, 2H), 3.91(s, 3H), 3.58(t,[8] Adams RR, Whitmore FC. Heterocyelic basic compounds. IV.4H), 2.36~2.51(m, 6H), 1.92(t, 2H)。.中國(guó)煤化工1 Am Chem Soc, 1945,吉非替尼(1)YHCNMHG8(7.5g, 23mmol)、氯化亞砜(105ml)和