●3446●現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and W estern Medicine 2010 Nov, 19( 31 )西拉普利的合成李國萍',慕善學(xué)“( 1.遼河石油勘探局婦嬰醫(yī)院,遼寧盤錦124010;2. 沈陽藥科大學(xué)高職學(xué)院,遼寧沈陽110026 )[關(guān)鍵詞] 西拉普利;合成工藝[中圖分類號] TQ460.6.[文獻標(biāo)識碼] B[文章編號] 1008 - 8849( 2010 )31 - 3446 -02西拉普利是一種非巰基血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制氣進行催化氫化反應(yīng)18h,反應(yīng)完畢后過濾,蒸除溶劑,加人劑,該藥由瑞士Roche公司研發(fā)，1990年首先在英國上市。300mL乙醚,過濾得白色固體。所得固體溶于500 mL二氯甲它可以抑制血漿中ACE活性和血管緊張素I引起的血壓升烷,于 10C攪拌下滴加SOCI2( 5.5 mL, 80.0 mmol),加畢室溫高,增強緩激肽的降壓作用，抑制血管壁去甲腎上腺素引起的反應(yīng)4h,加入KHCO( 15.5g,155 mL )水溶液,分液后濃縮有血管緊張素II的釋放。西拉普利降壓、抑制ACE、拮抗血管機層得黃色固體,環(huán)已烷重結(jié)晶得化合物(5 )25.1 g,收率緊張素I的加壓反應(yīng)和作用時間比卡托普利和依那普利優(yōu)76% ,mp 188~189 C,[ a]D20 -85.2( c=0.5, MeOH )。越,本品臨床用于輕度和中度原發(fā)性、頑固性高血壓的治療。'H - NMR( CDCI, )8:1.5(9H,s),1.5~2.0( 3H,m),2.2~本文經(jīng)9步單元操作，完成了西拉普利合成工藝的設(shè)計和優(yōu)2. 5( 3H,m),2.92( 1H,dt),3. 35 ~3.5( 1H,m),3.7~3. 85( 1H,化,原料廉價易得,操作簡便高效,關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)物經(jīng)'H-m),4.7( 1H,dt),5.25 ~5.35( 2H,m),7.7 ~7. 9( 4H,m)。NMR確證。現(xiàn)將合成方法介紹如下。2.3 (1S,9S)-八氫-10-氧代 -9-苯二甲酰亞氨基-6H-1儀器與材料噠嗪并[ 1,2-a][ 1,2]二氮雜-1 -羧酸叔丁酯( 6 )的制備熔點由X-4雙目型顯微熔點儀(北京泰克儀器有限公在反應(yīng)瓶中加人化合物(5 )( 36. 5g,86.5 mmol)和干燥THF司生產(chǎn))測定,溫度未經(jīng)校正;'H一NMR譜由ARX - 300核磁(85 mL),于10 C氬氣保護下滴加BH,( 1 mol/L in THF,75.2共振儀(德國Bruker公司生產(chǎn))測定,旋光度由WZZ-1型旋mL,75 mmol )溶液,加畢,室溫反應(yīng)3 h,加入150 mL二氯甲光儀(上海精密儀器儀表有限公司生產(chǎn))測定。所用試劑均烷,再加入170mL鹽酸(2mol/L),混合液室溫攪拌15min,加為分析純或化學(xué)純,不經(jīng)處理直接使用。人Na2CO3調(diào)pH值為中性。分液后用飽和鹽水洗滌,濃縮有2方法 與結(jié)果機層蒸除溶劑,乙醇重結(jié)晶得化合物(6)32.1 g,收率90%，西拉普利的合成路線見圖1。mp 140~141 C,[ a]D2-69.1( e=1,MeOH )。'H - NMR( CDCI, )8:1.36~1.48( 1H,m),1.53( 9H,s),12100 CHG"1.56~1. 98( 3H,m),2. 00 ~2.20( 1H,m),2. 20 ~2. 62( 4H,m),3.04( 1H,d),3.23( 1H,dt),3. 48( 1H,dt),4. 98( 1H,d),5.70( 1H,dd ),7.66~7.97( 4H,m)。2.4 (1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基 -3-苯丙氨基]八氫-10-氧代-6H-噠嗪并[ 1,2-a][ 1,2]二氮雜-1 -羧酸叔丁酯(8)的制備 在反應(yīng)瓶中加入化合物( 6 )( 8.26 g.20 mmol )、Chazxprl乙醇( 80 mL )和水合肼(2.2 g,44 mmol ),混合物室溫攪拌1圖1西拉普利的合成路線h,蒸干溶劑;加入乙酸( 2 mol/L,82. 6 mL )后室溫攪拌12h，2.1 (28)-4- 芐氧羰基-2-苯二甲酰亞氨基丁酰氣(2)過濾 ,濾液加入Na2CO3調(diào)pH值為中性,二氯甲烷50 mL萃的制備依次將化合物( 1)(33.8 g,90 mmol)、socl,(13.1取,有機層 加入Na2CO,( 40 ml,10% ),室溫下加人化合物mL, 180.36 mmol )和甲苯200 mL加人反應(yīng)瓶，攪拌回流3h。(7)(7.48 g.22 mmol),混合物攪拌反應(yīng)5h,分液,有機層為減壓蒸除過量的SOClI,,剩余甲苯溶液約130mL備用?；衔?8)的二氣甲烷溶液,備用。2.2 (IS,9S)-八氫-6,10-二氧代-9-苯二甲酰亞氨基 2.5 (1S,9S)[[( 1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨噠嗪并[ 1,2-a][ 1,2]二氮雜-1 -羧酸叔丁酯( 5 )的制備基]八氫-10-長[222[1,2]二氮雜-1-中國煤化工將化合物(3)(24.6g,77mmol)和甲苯135mL加入反應(yīng)瓶中羧酸( Cilazap下,向上步制備的攪拌溶解,降溫至10 C攪拌下加入NaHCO,( 20.2 g,200 mL )化合物( 8)的:YHCNMHG集HCI氣體2h.然水溶液,繼續(xù)在攪拌下加入上步制備化合物(2)(以75 mmol后 繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)12h,蒸除溶劑，加入乙醚和水萃取,分計)的甲苯溶液,室溫下反應(yīng)15h。分液,取有機層減壓蒸除液,水層用NaOH( 5 mol/L )水溶液調(diào)pH值為4.5,析出固體，溶劑,殘余物用500mLDMF溶解,加入5%的Pd/C后通入氫過濾,乙醇重結(jié)晶得西拉普利單水合物7.2g,收率82%。mp現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and W estern Mediceine 2010 Nov, 19( 31 )●3447●頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉的含量測定孫潔,鄭健,薛颯,王靜(石藥集團中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司,河北石家莊050091 )[關(guān)鍵詞]高效液相色譜法;注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉;頭孢曲松鈉;他唑巴坦鈉[中圖分類號] R927.2[文獻標(biāo)識碼] B[文章編號] 1008 - 8849( 2010 )31 -3447 -01頭孢曲松鈉為半合成的第3代頭孢菌素,對β內(nèi)酰胺酶加流動動相溶解制成含頭孢曲松0.22mol/mL的溶液,進樣穩(wěn)定。他唑巴坦是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能增強抗生素的抗記錄圖譜,頭孢曲松峰和頭孢曲松反式異構(gòu)體峰間的分離度菌活性,又可以擴大其抗菌譜,減少不良反應(yīng)。酶抑制劑他唑大于6.0。②取他唑巴坦對照品約25mg,置25mL量瓶中,加.巴坦鈉的加人明顯提高了頭孢曲松鈉對耐藥菌的抗菌作用，0.01 mol/L氫氧化鈉溶液10 mL,30 C放置30 min,用0.01.使藥理活性較單組分明顯增加，且其毒副作用未較原組分增mol/L鹽酸溶液中和,加流動相至刻度播勻,用磷酸調(diào)節(jié)pH加,有效解決了近年來由于廣泛大量選用頭孢菌素、導(dǎo)致細菌4.0,取 20μL注人液相色譜儀,他唑巴坦峰與最大雜質(zhì)之間對第3代頭孢菌高度耐藥的問題?，F(xiàn)將頭孢曲松鈉他唑巴坦的分離度大于10。他唑巴坦峰與相鄰雜質(zhì)峰、最大雜質(zhì)峰與鈉的含量測定方法介紹如下。相鄰雜質(zhì)峰分離度均符合要求。③取頭孢曲松對照品和他唑1儀器 與試藥巴坦對照品混合溶液(0.22g/L和0.06g/L)加0.1 mol/L 氫Ulimate3000高效液相色譜儀;頭孢曲松對照品(中國藥氧化鈉溶液5 mL,60 C放置30 min,用0.1 mol/L 鹽酸溶液中品生物制品檢定所),他唑巴坦對照品(中國藥品生物制品檢和,加流動相至刻度,搖勻,用磷酸調(diào)節(jié)pH 4.0,取20μL注人定所),頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉( 4:1 ),乙腈(色譜純)。液相色譜儀。結(jié)果表明,樣品峰與雜質(zhì)峰均能有效的分離。2色譜條件4i論采用Phenomenex Luna Ci3( 250 mm x4.6 mm,5 μm )色譜筆者試驗中采用紫外分別掃描對照溶液,得頭孢曲松最柱,以乙腈-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液-10%四丁基氫氧大吸收為241.2nm,他唑巴坦最大吸收為215.0nm,為保證化銨溶液(240:745:15)(用稀磷酸溶液調(diào)pH4.0)為流動相;兩組分均能有較好的紫外吸收,本試驗從215~235nm逐一檢測波長為220 nm;建立含量檢測方法;進樣量20 μL,理論選擇波長進行試驗,最終選定220nm進行試驗'。板數(shù)應(yīng)大于4000。本試驗中,關(guān)于流動相pH的選擇,充分考慮到色譜柱的3方法與結(jié)果極性和兩組分峰的分離情況，參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)']，選擇pH3.1精密度試驗精密稱取頭孢曲松對照品和他唑巴坦對4.0,能得到較好的色譜分離。本試驗選用頭孢曲松鈉與他唑照品適量,加流動相稀釋得0.22g/L的頭孢曲松溶液和0.06巴坦鈉組合物，含有效成分為頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉,優(yōu)選g/L的他唑巴坦溶液;重復(fù)進樣各6次,得RSD 值;頭孢曲松配比2:1 ~8:1,最佳配比4:1,故此試驗具有代表性。RSD=0.23%;舒巴坦RSD=0.25%。[參考文獻]3.2線性范圍考察分別精密稱取頭孢曲松對照品和他唑[1]劉英，楊淑先。高效液相色譜法測定注射用頭孢曲松鈉三唑巴巴坦對照品適量,加流動相溶解并稀釋至下列濃度:頭孢曲松坦鈉的含量[J].中國藥學(xué)雜志,2005( 20 ):15840.10g/L.0. 16g/L.0.20g/L.0.24 g/L、0. 30 g/L;他唑巴坦[2]黃莉.注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉的配伍穩(wěn)定性[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),2005 ,31( 6 ):409 -4100.03 g/L.0.048 g/L.0.06 g/L.0.072g/L.0.20g/L。進樣20μL,記錄色譜圖,以峰面積與濃度做線性回歸,r=0.9996結(jié)[3] 中華人民共和國藥典委員會、中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005果證明線性關(guān)系良好。. [收稿日期] 2010-03 -253.3方法專屬性川①取經(jīng)紫外照射24h的頭孢曲松鈉,95~97 C,[ a]D*0-63.3( c=1, EtOH )。本文路線以(28)-4-芐氧羰基-2-苯二甲酰亞氨基'H - NMR( CD,0D )8:1. 30( 3H,t),1.30~1.42( 1H,m)， 丁酸為起始原料,依次經(jīng)氯代、?；⒋呋瘹浠?、扣環(huán)、還原、耦1.58~1. 90( 4H,m),1.96 ~2.26( 4H,m),2.44( 1H,m),2. 55聯(lián)、水解等反I中國煤化工拉普利，總收率為( 1H,m),2. 76( 2H,m),3.03( 1H,t),3.18( 1H,m),3.59( 1H,38.2%。本路CN MH G各步中間體的分dt),3.72( 1H,t),4.24( 2H,m),4.52( 1H,t),4.81( 1H,m)，離純化工作,顯著降低了 工業(yè)化生產(chǎn)成本,安全可行,操作簡7. 12 ~7. 34( 5H,m)。便。該路線為西拉普利的國產(chǎn)化奠定了堅實的基礎(chǔ)。3討[收稿日期] 2010-06-15