云南民族大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版,2012 ,21(6) :399 ~ 403CN53 -1192/N ISSN 1672 - 8513doi :10.3969/j. issn. 1672 - 8513.2012. 06.003http://xb. ynni. edu. cn聚乙二醇一聚乳酸-聚谷氨酸芐酯共聚物的合成陳聰,賀正國,陳林,陳海云,袁明龍(云南民族大學(xué)云南省聚乳酸基功能材料工程實驗室,云南昆明650500)摘要:利用乳酸和γ-谷氨酸芐酯分別合成了乳酸氧酸酐(LacOCA)和谷氨酸芐酯氮酸酐(BLG-NCA),然后在室溫下用二甲氨基吡啶( DMAP)催化LacOCA、BLG - NCA和聚乙二醇單甲醚(MPEG)開環(huán)聚合,合成聚乙二醇一聚乳酸-聚谷氨酸芐酯的三元共聚物,用核磁GPC等方法對共聚物進(jìn)行了表征.該聚合物綜合了聚醚、聚酯、聚氨基酸的性能,改善了聚氨基酸的溶解性.為聚酯-聚醚-聚氨基酸共聚物的合成提供一種新思路.關(guān)鍵詞:乳酸氧酸酐,谷氨酸芐酯氮酸酐,聚乙二醇單甲醚,共聚物中圖分類號:TQ 050.4文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文 章編號:1672 - 8513(2012)06 -0399 -05Synthesis of Methoxypolyethylene Glycols - b - Poly[(Lactic Acid) - co- (γ- Benzyl L - Glutamate) ]CopolymersCHEN Cong, HE Zheng-guo, CHEN Lin, CHEN Hai-yun, YUAN Ming-long( Engineering laboratory of Polylactic Acid - based Functional Materials of Yunnan , YunnanUniversity of Nationalities, Kunming 650031, China)Abstract: Random copolymers of Methoxypolyethylene glycols -b - poly[ (lactic acid) -co-(γ - benzyl L- glu-tamate)] were obtained by ring - opening polymerization of L- lactic acid 0 - carboxyanhydride, amino acid - N- carboxyl anhydride with Methoxypolyethylene glycols in the presence of DMAP as an initiator. The structures ofthe copolymers were characterized with 'H NMR, "C NMR and GPC. Copolymerization improves the solvability ofpoly( amino acid) in organic solvents. Additionally, it is a useful method to modulate the hydrophilic/ hydrophobicand soft/ hard properties of the copolymers by copolymerizing LacOCA with different monomers and oligomers.Key words: 0 - carboxylic anhydride of lactic acid; N - carboxyanhydride of N - benzyl - L - glutamate; me-thoxypolyethylene glycols; copolymers近年來,生物可降解材料在藥物控制釋放、基成共聚物,以獲得具有更好性能的新材料,彌補(bǔ)上因轉(zhuǎn)移、組織工程以及再生醫(yī)藥等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到述材料自身的缺陷.廣泛應(yīng)用.生物相容性、可控的降解性以及降解產(chǎn)目前應(yīng)用廣泛的聚酯、聚醚、聚氨基酸類生物可物無毒是生物醫(yī)學(xué)材料必須滿足的條件[1-s].由降解材料各有其獨特的性能,但是每類材料自身都于脂肪族聚酯，如聚乳酸( PLA)、聚乙醇酸有局限性,比如聚醚缺乏剛性,難于降解,親水性過(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)等均聚物都是疏水性材強(qiáng);脂肪族聚酯缺乏親水性功能團(tuán);聚氨基酸溶解性料,且在降解過程中會產(chǎn)生酸性物質(zhì),限制了這些.能較差，可加工性能差.因此應(yīng)該針對不同用途所需材料在生物領(lǐng)域的應(yīng)用[6] ,所以許多工作已經(jīng)從材料的要求,調(diào)節(jié)材料的降解周期、親疏水性、軟硬研究單- -均聚物發(fā)展到進(jìn)一步 研究與其它單體形度、電荷、結(jié)晶性、加工性等.聚酯-聚醚類復(fù)合功能收稿日期:2012 -07 -28.基金項目:國家自然科學(xué)基金(31160198);云南民族大學(xué)研究生創(chuàng)新項目(中國煤化工作者簡介:陳聰( 1988-),女,碩士研究生.主要研究方向:生物材料.MYHCNM HG通訊作者:袁明龍(1969-),男,博士,研究員,碩士生導(dǎo)師.主要研究方向:生物材料..400云南民族大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)第21卷材料研究得比較早,方法也較為成熟;聚酯-聚氨基(洗去未反應(yīng)完的乳酸).濾液繼續(xù)濃縮、攪洗抽酸主要通過形成特殊的環(huán)狀單體開環(huán)聚合而得到交濾3 次,合并固體干燥得92.52 g乳酸鋰1,產(chǎn).替共聚物，如Yuan等[7-8] 報道了聚酯-聚醚、聚酯率96.36%.-聚氨基酸復(fù)合型功能材料. Sun等[9通過2 -芐氧以下實驗均在N2保護(hù)下進(jìn)行,參考文獻(xiàn)[12]羰酰胺基-1,3-丙二醇引發(fā)合成了臂狀星形聚合合成LacOCA,合成路線見圖1.物(PLA)2PBLG,獲得具有氨基的PLLA鏈-(PL-LA)2NH2,以此作為大分子引發(fā)劑去引發(fā)谷氨酸HoLOH _ LiH_ , L:o0H三光氣NCA聚合,從而得到嵌段的聚酯-聚氨基酸共聚CH,CH3物.PLA-般是由丙交酯開環(huán)聚合而成10),Krichel-dof("通過L-乳酸0CA開環(huán)聚合制備PLA, Bour-圖1 LacOCA合成路線isou[1-1用脂肪酶催化LacOCA開環(huán)聚合合成在帶有機(jī)械攪拌的100 mL三口圓底燒瓶中加PLA, Dovel41)由蘋果酸制備的0CA單體開環(huán)聚合形人乳酸鋰1(40mmol,3.9g)和30.0mLTHF,攪拌成具有親水性的聚蘋果酸.本文利用乳酸和谷氨酸成懸浮液,用冰浴降溫到-5C,緩慢滴加20.0mL芐酯分別合成環(huán)狀單體LacOCA. BLC - NCA,然后含三光氣4(20 mmol, 6.0g)的THF溶液,控制反MPEG、LacOCA、BLG - NCA在DMAP催化下合成聚應(yīng)體系t≤0 C,大約0.5h滴完，滴完后讓其自然酯-聚醚-聚氨基酸的三元共聚物MPEG-b-poly升溫到室溫反應(yīng)3.5h后室溫減壓濃縮至近干,產(chǎn).(LA-co- BLG),其合成方法簡單易行,可望為合生大量白色固體,取下加人50.0 mL乙醚振蕩均成聚酯-聚醚-聚氨基酸類三元共聚物提供- -種新勻靜置0.5h過濾去固體.濾液室溫減壓濃縮，濃的途徑.縮掉2/3體積時就有無色晶體產(chǎn)生,繼續(xù)濃縮至近1實驗部分干,抽濾得晶體,濾液繼續(xù)濃縮又得晶體.合并晶體用叔丁基甲基醚50 C加熱溶解重結(jié)晶得到針狀或者片.1 儀器、試劑及實驗條件'H NMR和3C NMR譜用BRUKER 400 MHz型狀無色晶體.放置于真空干燥箱P20s干燥得2.03 g核磁共振波譜儀測定,分子量及其分布用Waters產(chǎn)品2 (產(chǎn)率43.72% ),核磁譜見圖2.515 HPLC 測定.色譜柱由Styragel HT3和HT4組成,測量范圍500~600000,以聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)品(1200~370000g/mol)為標(biāo)準(zhǔn),流動相為四氫呋喃(THF),流速為1.0 mL/min,檢測響應(yīng)由Waters2414紫外檢測器收集,用Waters 410軟件處理,柱溫40 C ,檢測器溫度為40 C.THF用CaH2回流除水,二甲氨基吡啶( DMAP)用前真空千燥,乙醚和叔丁基甲醚用金屬鈉干燥,|bMPEG用甲苯帶水處理,二氯甲烷經(jīng)五氧化二磷回CDCl3流干燥蒸餾處理.1.2 LacOCA單體合成“7.06.5 6.05.55.04.5 4.03.53.02.5 2.0 1.5 1.00.5取乳酸(1.01 mol,90. 7 g)稀釋在350. 0 mL圖2 LacOCA單 體核磁氫譜EtOH水溶液中( V( EtOH):V(H2O) =2.5:1),冰水浴冷卻下緩慢加人250.0 mL氫氧化鋰(1.01.3 BLG - NCA單體的合成mol,42.0g)水溶液,控制內(nèi)溫在50 C以下,加完按照圖3合成路線,氮氣保護(hù)下在250mL干燥后室溫反應(yīng)2.0h,測試pH=9.0,滴入少量的乳酸三口燒瓶中加入0. 05 mol (11.9 g)谷氨酸卞酯3,調(diào)節(jié)pH=7.0,繼續(xù)反應(yīng)2.0h,減壓旋蒸濃縮掉大繼續(xù)加入中國煤化工形成懸浮液.緩部分溶劑后，濃縮瓶里產(chǎn)生大量白色鱗片狀固體，慢滴加0.0YHCNMHG4的15.0 mL濃縮至近干,冷卻到室溫加入大量EtOH攪洗抽濾THF 溶液，加完后升溫至50 ~70 C回流，反應(yīng)至溶第6期陳聰,賀正國,陳 林,等:聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸芐酯共聚物的合成401液澄清,繼續(xù)攪拌反應(yīng)20 min,趁熱濾去不溶物,濾1200 0.2979g 于50 mL的兩口瓶內(nèi),一口接上N2液濃縮至近干得淺黃色油狀物,在油狀物中加入3袋,然后把瓶子抽真空用氮氣置換3次,用注射器從~5倍量的石油醚,置于5C冰箱冷凍析出淺黃色乳膠管加人10. 0 mL二氯甲烷溶解清澈,加入二甲固體.迅速抽濾,固體用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得氨基吡啶0.001 8g (0. 0167 mmol)催化聚合,室溫到白色固體或者無色晶體.放置于真空干燥箱用反應(yīng)24.0 h,加入大量叔丁基甲醚沉淀,得到乳白色P2O,干燥得13.0g產(chǎn)物5 (熔點96~97 C;產(chǎn)率黏稠物沉于瓶底,傾倒掉上層液體,真空干燥得到.98. 52% ),產(chǎn)物氫譜見圖4.2.2321g白色固體6,產(chǎn)率89.73%.核磁氫譜見圖6,碳譜見圖7.Io9OBnNH2THF_NH加熱回流a -PhHC中嘴f生圖3 BLG-NCA合 成路線圖。i DMSO8.5 8.07.5 7.06.5 6.05.5 5.04.54.03.5 3.02.52.01.5 1.06圖6聚醚聚酯-聚谷氨酸芐酯三元共聚物氫譜CDCI,2結(jié)果與討論2.1乳酸 OCA和谷氨酸芐酯NCA合成乳酸OCA的合成是先把乳酸用氫氧化鋰轉(zhuǎn)化為乳酸鋰,在THF中干燥的乳酸鋰和三光氣反應(yīng)7.57.06.56.0555.04.54.03.53.02.5合成LacOCA,文獻(xiàn)報道乳酸0CA的后處理過程中用乙醚,考慮到乙醚危險性高,改用叔丁基甲醚替圖4 BLG-NCA核磁氫譜代乙醚做后處理,但用叔丁基甲醚在濃縮和冷凍1.4三元共聚物的合成過程中很難析出晶體,此時采用種晶的辦法加入三元共聚物的合成路線見圖5.少量的LacOCA晶體就會析出大量晶體,產(chǎn)率也與文獻(xiàn)中乙醚處理的相當(dāng)12).值得注意的是在反應(yīng)和處理過程中切記不能與水接觸,在空氣中過濾Hc0γ^1X~0H + i、NH0CH2Ph晶體時要盡量快,否則乳酸0CA會分解.乳酸0CA相當(dāng)難存放,一般純化好的乳酸0CA晶體,PhH2CO0在N2保護(hù)下最多48h就有分解的情況,所以一般,CO2都用時現(xiàn)純化,并在真空下五氧化二磷干燥2 ~3h即可用.DMAP谷氨酸芐酯NCA的合成是將谷氨酸芐酯與三圖5合成聚酯- 聚醚-聚氨基酸三元共聚物示意圖光氣在干燥THF中回流至反應(yīng)體系澄清,濃縮后分別稱取BLG-NCA和LacOCA各1.7556g用EA/PEYH中國煤化工的谷氨酸芐酯NCA,跟制CNMHG快,不能與水(6. 67 mmol).1.1607 g(10. 00 mmol)及MPEC -接觸..402云南民族大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)第21卷2.2聚醚-聚酯-聚氨基酸芐酯三元共聚的合成個單峰,這是由于嵌段共聚物中無規(guī)共聚段2個重合成聚醚-聚酯-聚氨基酸三元共聚物是將乳復(fù)單元乳酸(L)和谷氨酸芐酯(G)單元在聚合中排酸OCA、谷氨酸芐酯NCA和分子量為1200的.列的順序( LLG, GLL, LGL, GGL, CLG , LGG)不同引MPEG3種組分溶解在干燥的二氯甲烷中,在無水起氮上質(zhì)子化學(xué)環(huán)境的變化引起的,圖7(B)可以看無氧條件下加人占2種環(huán)狀單體總物質(zhì)的量的出羰基碳n.h、e3個碳在譜圖.上形成了一簇-簇的1/1000的DMAP催化聚合,得到共聚物,重均相對峰,而不是獨立的單峰,這就足以證明乳酸OCA和分子量可達(dá)到7000.圖5顯示了三元共聚物合成示谷氨酸芐酯NCA在聚合中形成的是無規(guī)共聚. Chen意圖.從圖6氫譜上可以看到乳酸0CA單體上的等151也報道過丙交酯和碳酸酯共聚中隨著2種組- CH,質(zhì)子化學(xué)位移由1.72移到1.54,而谷氨酸芐分排列順序不同,乳酸單元中的羰基碳和碳酸酯中酯NCA氮上的質(zhì)子由6.30移到8.2~8.6之間的3的羰基碳也會成簇出現(xiàn).等H,COphOfgalfgohNIbwwd ww170 160150 140130120 1i010090 80 70605040302010737117016(A)聚醚聚酯-聚谷氨酸芐酯三元共聚物碳譜(B)羰基碳區(qū)域的放大碳譜圖7碳譜圖聚合物的數(shù)均相對分子量(M.)、重均相對分子聚物(B)的 GPC曲線圖,其中三嵌段共聚物的量(M.)及相對分子量分布( PDI)用凝膠滲透色譜M。= 4 800,M.= 6700,PDI=1.40.由GPC曲線可(GPC)測定.圖8為LacOCA和BLG-NCA物質(zhì)的知, 聚乙二醇- 1 200和三嵌段共聚物均為單一峰,量比為6:4,再加占2種單體總質(zhì)量10%的相對分而且原有聚乙二醇- 1200的峰消失了,從而證明了子量為1 200的聚乙二醇單甲醚聚合后的三嵌段共.MPEG , LacOCA和BLG- NCA共聚成功,且沒有出現(xiàn)均聚物.根據(jù)以上的表征表明成功合成了三元共聚物.如有需要,還可以把三元共聚物中的谷氨酸芐酯單元通過鈀碳催化氫化去保護(hù)基即可得到側(cè)鏈帶有功能基一-C00H 的三元共聚物,使其在一些生物醫(yī)學(xué)上能通過化學(xué)鍵將一些藥物或者活性小分子鍵(A接在一起2.3聚氨基酸溶解性的改善B)_文獻(xiàn)[ 16]報道聚氨基酸只能溶于熱的二氯乙122024酸、熱的富二國煤花空酸等，難溶于t/ min普通的有機(jī)淆CNMH G氫呋喃等,本圖8聚乙二醇~ -1200(A);聚醚聚酯-聚谷實驗發(fā)現(xiàn)共聚切限在勿舊肝任氯U、氯甲烷、四氫MYH氨酸芐酯(B)的GPC曲線呋喃、DMF及冰醋酸等溶劑中,說明共聚改善了聚.第6期陳聰,賀正國,陳林,等:聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸芐酯共聚物的合成403氨基酸的溶解性.tamic acid)]} [J]. Macromolecular Chemistry and Phys-ics, 2000, 201: 2371 -2376.3結(jié)論[8] YUAN Ming-long, WANG Ya-hui, LI Xiao-hong, et al.成功合成了聚醚-聚酯-聚谷氨酸芐酯三元共.Polymerization of Lactides and Lactones. 10. Synthesis,Characterization, and Application of Amino - Terminated聚物,為進(jìn)-步合成聚醚-聚酯-聚氨基酸類化合Poly( ethylene glycol) - co - poly(e - caprolactone) Block物提供了一種簡單可行的新方法.在該共聚物中,聚Copolymer [J]. Macromolecules ,00, 33: 1613- 1617.醚段為親水性的聚乙二醇,而聚酯-聚氨基酸段為[9] SUNJ, CHENXS, CUOJ s, et al. Synthesis and self -為疏水段,通過改變聚乙二醇組分物質(zhì)的量,可以改assembly of a novel Y - shaped copolymer with a helical變整個聚合物的親疏水性,調(diào)節(jié)其分子量的大小;運(yùn)polypeptide arm [J]. Polymer, 2009, 50: 455 -461.用這種方法還可以改變氨基酸的種類,并在聚合物[10] RAHULM R, AMOL V J, DOUGLAS E H. Poly( lactie中引入功能基團(tuán).例如經(jīng)過脫保護(hù)基團(tuán)后引入acid) modifications [J]. Progress in Polymer Science,-C00H,把谷氨酸換成賴氨酸,可以引入一NH22010, 35: 338 - 356.等,從而在一-種材料中綜合了聚醚、聚酯及聚氨基酸[11] KRICHELDORF H L, MICHAELJ New polymer synthe-ses 8. synthesis and polymerization of L- Lactic acid 0的性質(zhì)并帶有活性功能基團(tuán).這種多功能性復(fù)合材- Carboxyanhydride (5 - Methyl - Dioxolan-2,4 - di-料可以滿足當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,拓寬該類材料在one) [J]. Polymer Bulletin, 1983, 9: 276 -283.生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用領(lǐng)域.[12] du BOULLAY 0 T, MARCHAL E, MARTIN - VACA B,參考文獻(xiàn):et al. An activated equivalent of lactide toward organocat-[1] LANGER R, TIRRELL D A. Designing malerials for biol-alytic ring - opening polymerization [J]. J Am Chemogy and medicine [J]. Nature, 2004, 428: 487 - 492.Soe, 2006, 128 (51): 16442 - 16443.2] LUTENJ, VAN NOSTRUM C F, DE SMEDTS C,et al.[13] BONDUELLE C, MARTIN - VACA B, BOURISSOU D.Biodegradable polymers as non - viral cariers for plasmidLipase - catalyzed ring - opening polymerization of the oDNA delivery [J]. 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Synthesis and charaterizaion[7] DENG Xian-mo, YAO Jin-rong, YUAN Ming-long, et al.of poly( ethylene glycol) - block - poly ( amino acid) co-Polyrolymerization of lactides and lactones, 12a Synthesis ofpolymer [J]. European Polymer Jourmal, 2001, 37:1907poly[ (glycolic acid) - alt - (L- glutamic acid)] and po-- 1912.ly{(lactic acid) -co-[(glycolic acid) - alt - (L- glu-(責(zé)任編輯戴云)中國煤化工MHCNMH G.