2011年第2期化學(xué)工程'裝備2011年2月Chenical Engineering & Equipment33瑞吡司特的合成朱國鋒(輔仁藥業(yè)集團有限公司，河南鹿邑477200)摘.要: 5,6-二氫-7, 8-二甲基-4, 5-二氧代-4H-吡哺并[3, 2-c]喹啉-2-羧酸依次與氯化亞砜發(fā)生氯化反應(yīng)，與異戊醇發(fā)生酯化反應(yīng)，制得瑞吡司特，總收率約為59%。關(guān)鍵詞:瑞吡司特;抗變態(tài)反應(yīng)藥:合成瑞吡司特(Repirinast, ), 化學(xué)名: 5,6-二氫-7,8-工藝路線1": 2,3-二甲基苯胺(I)與乙酰丙二酸二乙二甲基-4,5-二氧代-4H吡哺并[3, 2-~]喹啉-2-羧酸-3-甲酯(II)在1-氧萘苯溶劑中于240C反應(yīng)得到3-乙酰基-4-基T酯.由日本三菱公司研發(fā),其片劑于1987年11臟日羥基-7,8-二甲基-2-喹諾酮(II), III 再與草酸二乙酯本上市，顆粒劑于1990年9月上市.本品為抗變態(tài)反應(yīng)藥,(IV)在醇鈉存在下反應(yīng)，得到化合物V. V在堿性環(huán)境下在體內(nèi)能迅速脫酯化為活性代謝產(chǎn)物NIY-1250，通過水解，然后環(huán)合得化合物5,6-二氫-7,8-二甲基-4,5-二氧WY-1250抑制組胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、血小板激活因子等代-4H-吡哺并[3, 2-c]喹啉-2-羧酸(VI), VI 與氯化亞砜回化學(xué)介質(zhì)的釋放而發(fā)揮抗哮嘴作用,其作用優(yōu)于色甘酸鈉和流反應(yīng)轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酰氯(VII). 最后, VII與異戊醇反應(yīng)曲尼司特，用于預(yù)防和治療成人、兒童輕中度支氣管哮喘.得瑞吡司特。合成路線見圖l:1參考文獻(xiàn)中的合成工藝路線or CHpH 9H.C.00c個COOCHCHEIOOC -COOEL4c^NL川_(MI)COOHHCI. HOAcsoa,HC^以HMV)Ho^MI)ch, N(MI)圖1中國煤化工CTH.CNMHG工藝路線2l"!;草酸和異戊脖發(fā)生酯化反應(yīng)生成草酸二1II,此化公物任硫度時仔在卜壞合得到瑞吡司特。合成路異|儀酯(I)， I在氫化鈉作催化劑的條件下與3-乙酰塔-4-線見圖2:羥等-7, 8-二甲若-2-喳諾酮(II)發(fā)生縮合反應(yīng)生成化合物34朱國鋒:瑞吡司特的合成HOOC- COOHnoM cn,M,Ctr。 i0H。.CH,H,8O,,c圖22文獻(xiàn)合成工藝路線分析3合成工藝路線的選擇工藝路線1:合成路線較長，反應(yīng)溫度高，用到易燃易通過以上分析，設(shè)計如下合成路線:即從工藝路線1.煤的化合物，生產(chǎn)過程不易控制.中的中間體VI作為起始原料，與氯化亞砜發(fā)生氯化反應(yīng)，工藝路線2:草酸二異戊酯無法從市場上購買，在制備得到化合物ii,再與異戊醇(iii)發(fā)生酯化反應(yīng)，制得目過程中產(chǎn)生大量的廢酸。在縮合反應(yīng)中要用到易燃易煤的化標(biāo)化合物瑞吡司特?；衔颲I在國內(nèi)市場可以購得，價格合物氫化鈉，給生產(chǎn)帶來巨大的安全隱患。最后-一步環(huán)合反也不貴。合成路線見圖3;應(yīng)中又要用到大量的濃硫酸，環(huán)保問題突出。soc'4c“Y .CH,HCCH圖34實驗部分.C加熱攪拌2小時，冷卻至室溫，加入正己烷1.6L,攪拌, .4.1化合物ii的合成有固體析出:過濾, 60乜鼓風(fēng)干燥，得淺黃色粉末218. 4g.向反應(yīng)瓶中加入化合物i (購自北京精華耀邦醫(yī)藥科技收率76.8%。有限公司) 285. 1g (1. 0mol)、氯化亞砜(天津市凱通化學(xué)4.3精制試劑有限公司) 2. 0OL (27. 4mol),加熱回流(76C) 7小時, .取瑞吡司特粗品200.0g,加入氯仿1. OL，加熱攪拌至蒸餾除去氯化亞砜，加入正己烷2. 0OL,攪拌,有大量固體完全溶解，加入活性炭20.0g，加熱回流30分鐘，熱濾，折出:過濾，正己烷洗滌(500mlX3), 60七鼓風(fēng)干燥.得加入中國煤化工4小時:過濾，50淺黃色粉末(ii) 267.0g.收率87.9%.c減|YHCNMHG串87.2%.4.2瑞吡司特的合成5討論向反應(yīng)瓶中加入化合物ii 242. 9g (0.8mo1)、 異戊醇該合成路線的優(yōu)點是:反應(yīng)選擇性好，反應(yīng)條件溫和，(天津市凱通化學(xué)試劑有限公司)2.4L (22. lmol), 80~85收率高: 原材料便宜、易術(shù)，貨源充足:反應(yīng)步驟短，反應(yīng)朱圍鋒;瑞吡詞特的合成5過程易于控制，適合于工業(yè)化生產(chǎn):產(chǎn)品質(zhì)量易于控制。(5)質(zhì)譜證實分子量為355. 39,通過酯的C-0鍵斷裂通過運用商分辨質(zhì)譜、紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、得到碎片m/e286.核磁共振譜、質(zhì)譜等對目標(biāo)化合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證:綜上所述,通過上:述對目標(biāo)化合物的分子結(jié)構(gòu)的確證與(1)高分辨質(zhì)譜分析證實瑞吡司特元素組成為預(yù)期的化學(xué)結(jié)構(gòu)-致，并與文獻(xiàn)" "報道一致。CaHzNO，與預(yù)期結(jié)構(gòu)相符。(2)紫外吸收光譜與分子中存在1,2, 3, 4-四取代苯環(huán)參考文獻(xiàn)以及a, β-不飽和環(huán)狀酰胺，a, β-不飽和環(huán)酮和a, β-懷飽和酯相符。[1] Takahashi, K. ; Hata, S.; Morinaka, Y: Yamada, s. ;(3)紅外吸收光譜顯示分子中存在1,2,3, 4-四取代苯Antiallergic agents I. Pyranoquinoline環(huán)以及a, β-不飽和環(huán)狀酰胺, a, β-不飽和環(huán)酮和a, β-derivatives. Eur J Med Chem - Chin Ther 1981; 16,不飽和酯相符。3, 251(4) NIR分析[2] Yasuhiro Morinaka, Ami; Kazuo'INMR顯示21個質(zhì)子，其中有一個活潑質(zhì)子.Takahashi, Ibaragi, both of Japan. EsterCNIR顯示有4個CH,4個CH和10個季C,通過COSY、derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylicHSOC和HUBC對C, H進(jìn)行了歸屬，其結(jié)構(gòu)與瑞吡司特結(jié)構(gòu)acids and antiallergic吻合。antasthmatics[P]. US:4298610, 1979-04-30:(上接第39頁)實驗結(jié)果認(rèn)為:云南煤熱解釋放的NH隨熱解溫度的升[3]廖洪強,孫成功,李保慶.焦?fàn)t氣氛下煤加氫熱解研究高而增加，但釋放的HCN隨溫度增加而稍有增加。水蒸氣存進(jìn)展，煤炭轉(zhuǎn)化，1997; 20(2): 38-43在的條件下隨溫度的升高釋放的NH和HICN都明顯增加，[4] 廖洪強,李保慶,張碧江，煤-焦?fàn)t氣共熱解特性研究.是在甲烷存在的條件下隨溫度的升高釋放的化和HRCN都明燃料化學(xué)學(xué)報，1998; 26(1): 13-17顯降低。如果能對NH和HCN含量較高的氣體進(jìn)行氨的回收[5] Leppalahti J, Kol jonen T. Nitrogen Evolution from利用，將是一條煤的潔凈和優(yōu)化轉(zhuǎn)化的合理利用新途徑。Coal, Peat and Wod During Gasification:Literature review, Fuel Pocessing Technology,1995; 43(1): 1-45[6]武洋仿，景曉履，孫鴻等煤種及氣氛對煤熱解中NH4[1]景曉霞，常胭萍，謝克昌.煤熱解氣化過程中NO.及其和HCN釋放的影響.山西化工，2008; 28 (1); 18-20前軀體的形成研究.煤化工，2004; 10: 49-52[7]景曉饉.反應(yīng)氣氛對煤及其半集中含氮物釋放的影響.[2]景曉霞，常麗萍，謝克昌.反應(yīng)氣氛對煤熱解過程中碩士學(xué)位論文，太原:太原理工大學(xué)NH釋放的影響，煤炭轉(zhuǎn)化，2005; 28 (1): 14-16EFFECT OF REACTION GAS AND TEMPERATURE ON NH3AND HCNRELEASED DURING COAL PYROLYSISJing Xiaoxia,Wu Yangfang,Sun Hong(Department of Applied Chemistry, Yuncheng College, Yuncheng Shanxi Province 044000)ABSTRACT:This paper mainly discusses the fomation and releasc ofNO中國煤化工coal fxed-edpyrolysis. Yunnan coal was slcted in our experiments. The reaction gasesoH2O/CH4 Theresults indicate that the NH yicld increases with the temperature increasing,MHCNMH G°withthetermincreasing The stcam promote the relcase ofNH and HCN, but it is on the contrary when it is methane.KEYWORD5S:cal.hyropyrolysis.stcam.CH,NH,HCN