中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002，33(4)●157.合成藥物與工藝 :文章編號:1001-8255(2002 )04-0157 02呱侖酸鈉的合成張占輝，劉慶彬(河北師范大學(xué)化學(xué)化工研究所,河北石家莊050091)摘要:以愈創(chuàng)口為原料,用二口烷●三氧化硫加合物(D. s.試劑)作磺化劑合成呱侖酸鈉,總收率71%,產(chǎn)品純度在99.5%以上。關(guān)鍵詞:呱侖酸鈉;合成;愈創(chuàng)口;=烷.三氧化硫試劑中圖分類號: R975+.6文獻標識碼:A .呱侖酸鈉(sodium gualenate,1),又名口磺酸取工藝成熟,已有批量生產(chǎn)。磺酸基的引入主要有兩鈉,化學(xué)名為1,4-二甲基7-異丙基口-3磺酸鈉,種方法:(1) 2在乙酐溶液中于室溫條件下,以濃硫是一種用途廣泛的抗炎、抗?jié)兯幬??？芍瞥深w粒酸進行磺化,收率70%。本法原料消耗比較大,需以劑、片劑、滴眼液、創(chuàng)傷繃帶等,用于胃及十二指腸潰柱色譜分離,后處理過程繁雜,成本較高8];(2) 2在瘍、急性和慢性胃炎、原發(fā)性和繼發(fā)性胃炎以及其它四氯化碳溶液中與二口烷●三氧化硫加合物(D. s.疾病并發(fā)的胃炎的治療。本品由日本明成和壽制藥試劑)反應(yīng),經(jīng)萃取、氫氧化鋇中和轉(zhuǎn)化為1。此工藝生產(chǎn),由1和L-谷氨酰胺組成的復(fù)方制劑“麥滋林-由于四氯化碳對D.s.試劑溶解能力小,溶劑用量較S”我國已有進口2。大,收率也不高[41。本文改用對D.s.試劑溶解能力1由愈創(chuàng)C J(guaiazulene,2)經(jīng)磺化反應(yīng)引入磺較強的1,2-二氯乙烷作溶劑,進而用碳酸鈉直接中酸基,再經(jīng)中和成鹽制得。2可由天然桑科、菊科等和得到1(圖1),收率從57.1%[4提高到71%。該品植物經(jīng)提取而得,這些天然植物我國資源豐富,其提和L-谷氨酰胺的復(fù)方顆粒劑已批準臨床。CH3 CH(CH)2CH CH(CH5)2CH(CH)hNaCO,. 1/2 HO一+HOyS'NaO2s'CH3CHy圖1呱侖酸鈉的合成路線.實驗部分呱侖酸鈉(1)D. s.試劑攪拌下于0C將如上所得試劑滴加到2(100g，在500 ml三口瓶中加入發(fā)煙硫酸(含SO3 50%)0.505 mol)的1,2二氯乙烷(250 ml)溶液中,加畢(約200ml),在50~80C進行蒸餾,將蒸發(fā)出的三后于20C攪拌30min。轉(zhuǎn)至裝有碎冰(1000g)的容氧化硫通入裝有1,2-二氯乙烷(300 ml)和二口烷器中,靜置至碎冰溶化。分出有機層,回收溶劑及過(88 g,1.0 mol)的三口瓶中,并控溫于0C以下。增量2。水層以碳酸鈉調(diào)至pH8,過濾,水洗,烘干,得.重80g后停止通入,繼續(xù)攪拌至不再有三氧化硫煙到MH中國煤化工昌,得深藍色片狀晶體1霧,待用。CNMHGs.1/2H.O計)],含量收稿日期:2001-11-28> 99. 5% (HPLC外標法呵)。IR (KBr)v(cm-1):作者簡介:張占輝(1965),男,副研究員，碩士,從事合成藥物和3412, 3030, 1374, 1147, 1058, 648。HNMR [D2O,中間體的研究。DSS(4,4-二甲基-4-硅雜戊磺酸鈉)為內(nèi)標]δTel:03163124;Fax:0311-3801644E- mail :orgsynchem@ 263. net(ppm):8. 109(s, 1H,Cg-H),7.862(s,1H,C2-H)，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002，33(4)7.380(d,1H,CH),7.124(d,1H,Cs-H), 3.089(s,[3] Meier w, Meuche D, Heilbronner E. Structure of the3H,CA-CH3),2.849(q, 1H,iso- Pr-CH),2.343(s，guaiazulenesulfonic acids[J]. Helv Chim Acta, 1963,46(6):1929-. 1940.3H,Ci-CH3),1. 072(d ,6H,iso-Pr-Me)。[4] Makoto M，Hiroshi W，Mieko H, et al. Studies onazulenes.V. S-guaiazulene- 3- sulfonic acid [ J ].參考文獻:Pharm Bull,1957 ,5(5):417-421.[1] 王澤民.當(dāng)代結(jié)構(gòu)藥物全集[M].北京:北京科學(xué)技術(shù)[5]張占輝.劉慶彬,薄海靜,等.高效液相色譜法測定呱侖出版社,1993.1694.酸鈉的含量及有關(guān)物質(zhì)[J].藥物分析雜志,2001,21[2]潘學(xué)田,馮梅,孫忠實.中國進口藥品實用手冊[M].(5) :339-341.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社,1997.161-162.Synthesis of Sodium GualenateZHANG Zhan- Hui，LIU Qing-Bin(Institute of Chemistry and Chemical Engineering, Hebei Normal University, Shi jiazhuang 050091)ABSTRACT : Sodium gualenate was prepared from guaiazulene by using dioxane sulfur trioxide(D. S. .agent) as sulfonation agent in yield of 71% with 99. 5% purity.Key Words: sodium gualenate; synthesis; guaiazulene; D. S. agent文章編號:1001-8255(2002 )04-0158- 02來氟米特中間體5-甲基-4-異L唑甲酸的合成徐軍，廖本仁(上?；瘜W(xué)試劑研究所，上海200333)摘要:以乙酰乙酸乙酯為起始原料,經(jīng)縮合得到乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯,然后與鹽酸羥胺環(huán)合形成5-甲基-4-異口唑甲酸乙酯,再經(jīng)水解得5-甲基4- 異口唑甲酸,后兩步收率可達50%以上，總收率41% ,產(chǎn)品純度提高到99%。關(guān)鍵詞:5-甲基-4-異口唑甲酸;來氟米特;中間體;合成中圖分類號: O626. 2文獻標識碼:A.5-甲基-4-異口唑甲酸(1)是抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基乙酰乙酸乙酯(3),然后與鹽酸羥胺環(huán)合形成5-藥來氟米特(leflunomide)的重要中間體凹,可以乙甲基 - 4-異C ]唑甲酸乙酯(4),再經(jīng)水解制得(圖1)。酰乙酸乙酯(2)和原甲酸三乙酯縮合得到乙氧亞甲CH3HC(OEt)NIH,OH:HClC員i(CHCOL-OEtOEt CH.CHOH-COOEL會 o哈jcooH ( Na-CoOH)25圖11的合成路線文獻[2~5]報道3的制備可將2、原甲酸三乙酯和的中國煤化工z酯83%,不含原料和3乙酐一次性加入進行縮合反應(yīng),收率為65%左右。((MYHCNMH GE高到82%。文獻[2]中4的經(jīng)多次實驗發(fā)現(xiàn),如果將乙酐改為滴加,同時對生成制備須在0C下攪拌過夜,反應(yīng)時間較長,本文改為在乙醇中回流[3],2 h即可完成反應(yīng),然后用二氯甲收稿日期:2001-01-08作者簡介:徐軍(1974),男,碩士.從事精細有機合成研究。烷萃取,減壓蒸餾得4,收率為71%。水解用11 mol/Tel:021石瓦數(shù)據(jù)242L鹽酸反應(yīng)4 h,冷卻結(jié)晶得到白色1[含量> 98%