中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002,33(2)合成工藝 :文章編號:1001-8255(2002 )02-0053-03來氟米特的合成李家明'，張憲美”， 查大俊”(1.安徽中醫(yī)學院藥化教研室，安徽合肥230038;2.合肥醫(yī)工醫(yī)藥研究所,安徽合肥230031)摘要:以N,N-二甲基甲酰胺縮醛與乙酰乙酸乙酯縮合后無需分離,經(jīng)環(huán)合、水解得到5-甲基異口唑-4-甲酸,收率56%，再經(jīng)酰氯化.與對三氟甲基苯胺反應(yīng)得到來氟米特?？偸章?7. 8% (按乙酰乙酸乙酯計)。關(guān)鍵詞:來氟米特;抗炎及免疫調(diào)節(jié)劑;合成中圖分類號: R971+. 1文獻標識碼:A來氟米特(leflunomide,1),化學名為N-(4-三成,實際操作時未能達到文獻收率;水解反應(yīng)收率為氟甲基苯基)-5-甲基異C ]唑-4-甲酰胺,是一個具有94%,但未提到對副產(chǎn)物3-甲基異C]唑-4-甲酸的處多重活性的新型抗炎及免疫調(diào)節(jié)劑,適用于類風濕理。文獻["]提出可通過控制反應(yīng)溫度來防止該副產(chǎn)性關(guān)節(jié)炎、器官移植及癌癥的治療。由德國Hoechst物的生成。方法2原料易得,文獻[°I提出了除去副產(chǎn)Marion Roussel 公司研制開發(fā),1998年美國FDA物3-甲基異[]唑-4-甲酸的方法,與鹽酸羥胺環(huán)合產(chǎn)批準用于成人活動性關(guān)節(jié)炎的治療及用于緩解癥狀物的收率可達84%，但水解收率僅為55%。本文參和延緩結(jié)構(gòu)損傷[1~3]?？嘉墨I1(-11] ,采用方法2先合成4W,不經(jīng)分離直接1可由5-甲基異C]唑-4-甲酸(6)經(jīng)酰氯化后與與鹽酸羥胺環(huán)合制得5-甲基異口唑-4-羧酸乙酯對三氟甲基苯胺反應(yīng)制得[~。其關(guān)鍵中間體6的(5),按文獻[8]進行水解,然后減壓蒸干,加飽和碳酸合成可由原甲酸三乙酯(方法1)或N,N-二甲基甲鈉溶液調(diào)至pH8,用乙醚洗滌,水層用6mol/L鹽酸酰胺縮醛(方法2)與乙酰乙酸乙酯反應(yīng),分別制得調(diào)至pH1,用適量乙醚萃取,水洗去除3-甲基異口乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯和N,N-二甲氨基亞甲基唑-4-甲酸,收率達72%。再經(jīng)酰氯化后與對三氟甲乙酰乙酸乙酯(4),進而與鹽酸羥胺反應(yīng)成環(huán)、水解基苯胺縮合制得1,總收率為47. 8%(以乙酰乙酸乙制得。按方法1合成1的文獻總收率分別為26%[5]、酯計),含 量99. 6%(HPLC法)。32. 2%[51和41%的。文獻[8]報道了6的合成，首步收本法操作簡便,原料易得,產(chǎn)物純度好,對工業(yè)率為63% ,但此步反應(yīng)需在180C蒸出過量的乙酰化生產(chǎn)有 -定的參考價值。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、乙酸乙酯,由于溫度過高,有較多的聚合副產(chǎn)物生IR、HNMR、"CNMR、MS確證。HCON(CH)CH32S9. CHONA- (CH,0)CHN(CH3hCHCOCHCOOCHsICH2COCC0OC2HHONH:HCLCHN(CH2)2|CH,0H*234COOCH HCHOAS,-C00H-COCl .HN- - CONHp -CFN。tch~CHy中國煤化工.MHCNMHG圖11的合成路線實驗部分收稿日期:2000-07- 19作者簡介:李家明(1964).男,碩士,從事藥物合成研究。N,N-二甲基甲酰胺縮醛(3)Tel:055月分數(shù)據(jù)E mail: kfhstkst@ mail. hf. ah. cn按文獻101操作,收集104~106C餾分,得到3,中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002，33(2)收率55%(文獻[10] :65%)。H、N、F)實測值對理論值的偏差小于0. 28%。IR.5-甲基異C ]唑-4-羧酸乙酯(5)HNMR、*CNMR和EI-MS符合結(jié)構(gòu)特征。3(14.3 g,0. 12 mol)和乙酰乙酸乙酯(12.6ml,0. 1 mol),攪拌下加熱回流0.5h,蒸出反應(yīng)生成參考文獻:的甲醇,繼續(xù)反應(yīng)0.5 h,減壓蒸出過量的3,得深紅[1] 鞠佃文,鄭欽岳,王洪斌.新型抗炎及免疫調(diào)節(jié)藥來氟色液體4。用甲醇(100 ml)溶解后置反應(yīng)瓶中,加入米特[J].國外醫(yī)學. 藥學分冊，1993.20(6): 336-鹽酸羥胺(6.3g,0.09 mol),攪拌回流1 h,減壓回[2]朱全剛，胡晉紅,孫華君.來氟米特的藥理作用及臨床339.收甲醇，用乙醚(50mlX4)萃取，醚層用無水硫酸鈉應(yīng)用[J].國外醫(yī)學藥學分冊，1999, 26(3):157-干燥，回收乙醚，減壓蒸餾,收集90~95C/2. 67160.kPa餾分,得5(12.2 g,79%)(文獻[0:84%)。[ 3]張衡. 新型抗炎及免疫調(diào)節(jié)藥Leflunomide[J].藥5-甲基異口唑-4-羧酸(6)學進展.1999,23(4):246-248.5(11 g,0. 07 mol)、36%鹽酸(12 ml,0. 12[ 4 ] Kammerer FJ, Schleyerbach R. Isoxazole derivatesmol)、冰醋酸(12 ml、0.21 mol )和水(12 ml)回流反[P]. US: 4284786， 1980-07-03. (CA 1980, 93應(yīng)10h,減壓蒸干,殘留物以飽和碳酸鈉水溶液溶239392m)解并調(diào)至pH 8。用乙醚(50 mlX3)萃取,水層用6[5]付炎,張嫡群,姜少灝,等.來氟米特的合成[J].中.mol/L鹽酸酸化至pH 1,用乙醚(50 mlX 3)萃取，國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2000,31(12):455.用水(50 mlX3)洗,無水硫酸鎂干燥,回收乙醚,得[6]黃惠琴,吳松.抗類風濕性關(guān)節(jié)炎新藥來氟米特的合成[J].中國藥物化學雜志,2000, 10(2):132- 133.到6粗品7.2 g,用水重結(jié)晶得白色純品6(6.5 g,[7] 沈敬山,王 斌,李劍峰,等.來氟米特的合成[J].中72%),mp 147~149C(文獻[6]:147~149C)。國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2001, 32(2):49-50.來氟米特(1)[8 ] Gabor D, Peter S. Isoxazole -oxazole conversion b;6(10.2 g,0. 08 mol)和SOCl2(18 ml,0.25beckmann rearrangement I [J]. J Chem Soc, Perkinmol)回流反應(yīng)3 h,常壓蒸出過量的SOCl2,減壓蒸Trans I, 1988，(7):1875- 1879.餾收集78~80C/1.87 kPa餾分,得到5-甲基異口[ 9] Pitero s, Paola F, Giulia M. Reaction of 2 -dimethyI-唑-4-甲酰氯(7)(10.8 g,0. 074 mol,92. 3%)。另一aminomethylene- 1, 3- diones with dinucleophiles. X.反應(yīng)瓶加入對三氟甲基苯胺(23.8 g,0. 15 mol)和Synthesis of 5-substituted ethyl or methyl 4-isoxa-乙腈(100 ml),室溫攪拌下滴加以上所得7的乙腈zolecarboxylates and methyl 4-(2, 2-dimethyl-1-oxo-propyl )- 5- isoxazolecarboxylate [J]. J Heterocyel(80 ml)溶液,約30 min滴畢,生成白色針狀晶體，Chem，1991, 28: 453-457.繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h,冷卻,過濾(固體為對三氟甲基.[10] 張海峰,李 媛,王昭煜.N,N-二甲基甲酰胺二甲基苯胺鹽酸鹽,可以回收重復使用),濾液蒸干后加入縮醛的制備[J].化學試劑,1990, 12(2):125.甲苯(150ml)溶解，活性炭(0.1g)脫色,加熱攪拌[11] Giulia M，Lusia M，Pitero S. Reaction of 2-30min,過濾,減壓濃縮至60ml左右,冷卻析晶,過dimethyl-aminomethylene-1，3 -diones with dinucle-濾,濾餅用水(50mlX3)洗,以丙酮(100ml)重結(jié)晶ophiles. VI. Synthesis of ethyl or methyl 1, 5- disub-得白色晶體1(18. 2 g,91%),mp 165~ 167C(文stituted 1H-pyrazole-4-carboxylates [J]. J Heterocy-獻[3] :收率77. 4%,mp 164~166C),元素分析(C、c! Chem, 1987, 24:1669- 1675.Synthesis of LeflunomideLI Jia-Ming'，ZHANG Xian-中國煤化工(I. Dept. of Pharmacutical Chemistry, Anhui College of;MYHC N M H Gefei 230038;2. Hefei Instant Pharmaceutical Institute, Hefei 230031)ABSTRACT: A facile method was developed for the synthesis of leflunomide. N, N-Dimet hylfor-mamide rga9f數(shù)據(jù)ith dimethyl sulfate to give N，N-dimethylformamide dimethyl acetal, and then con-densed with ethyl acetoacetate to obtain intermediate 4，which underwent cyclization and hydrolysis to中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2002,33(2)文章編號:1001-8255(2002 )02- 0055-04人血凝結(jié)因子Xa發(fā)色底物的合成研究蔣昌盛，繆謙，柯玉萍，尤田耙*(中國科技大學化學系,安徽合肥230026)摘要:利用混合酸酐法和活潑酯法及廉價的試劑較方便地合成了人血凝結(jié)因子Xa的一種發(fā)色底物。關(guān)鍵詞:合成;發(fā)色底物;混合酸酐法;活潑酯法;血液凝結(jié)因子Xa.中圖分類號: Q556;O629. 7文獻標識碼:A氨基酸和多肽的對硝基苯替酰胺衍生物是應(yīng)用物[])。由于還原法脫保護不適用于合成含有硝基的最廣的酶發(fā)色底物,可在蛋白質(zhì)水解酶作用下水解目標分子,脫去保護基時就不得不使用具有高毒性、釋放出發(fā)色的對硝基苯胺,進而利用分光光度法方強 腐蝕性的液態(tài)氟化氫[8。而且DCC法生成的二環(huán)便地測定酶活。作為胰蛋白酶口、類胰蛋白酶[凹]、凝己基脲(DCU)溶解性與含有精氨酸殘基的發(fā)色底血酶、胰舒血管素[3及血液凝結(jié)因子Xa5.]等專一、物相似,難以分離。因此文獻報道多選用活潑酯逐個靈敏的發(fā)色底物,含有精氨酰基對硝基苯替酰胺(一接長法9-1]或疊氮物法[12]來合成此類化合物,但活Arg-NH一Ph-NO2)結(jié)構(gòu)的多肽衍生物被廣泛應(yīng)潑酯法步驟繁多且反應(yīng)時間長。用于生物化學和基礎(chǔ)醫(yī)學研究及抗血栓藥物價效的.GluilyAng測定[2~6]。其中Bz- -L Ile- -L-Glu(Y- OMe)- -Gly-HC.H- 2iseuL-Arg- pNA●HCl(1)可用作人血凝結(jié)因子Xa的HC1H+0Me1。nt- 十t OMe I發(fā)色底物。3z一-OMej、 In- f-oMe LPioH2N、3z-N, Ha H-oMeBox--ONSu HC.:- lHNACHO、=NHBz-omeBoc .CpNAbteDz-HC1.HHCPNA-NO,HCIGlyAg9pNA0HO文口圖12 的文獻合成方法a: POCl3.吡啶; b: DIPEA.DMF; c: HOAc.HCI/ EtOAc;肽鏈中精氨酸殘基的引入限制了接肽方法的選d: (1) Trt-CI/EtsN, (2) 1 mol/L NaOH/MeOH/二口烷;e:哌啶/DCC/HOBz; f; HC1/MeOH; g: Bz Cl/EtsN;擇。常用的接肽法如混合酸酐法和DCC法都要求精h: (1) N2H,H2O,(2) HCl/t BuNO2氨酸側(cè)鏈胍基用吸電子基團(如硝基、芐氧羰基)保護(采用混合酸酐法時,若不用吸電子基團保護胍文獻[12綜合運用疊氮物法和活潑酯法(圖1)合基，則需要引入特殊試劑二甲基膦基亞硫酰疊氮化成了Bz-IL-Ile-L-Glu ( Y-Pi )- -Gly-L-ArgpNA.HCl(2)。但制備疊氮化物所用試劑水合肼毒性較大，操作也較難。而且此法合成的多肽底物不能，收稿日期:2000 08-24作者簡介:蔣昌盛(1972),男,博士研究生,專業(yè)方向:立體化學含有側(cè)鏈羧基酯化的谷氨酸或天冬氨酸[6.13]。研究。為改進以上合成方法的不足,本文利用混合酸Tel:0551- 3606944酐中國煤化工此類化合物的另一種合.E mail: ytp@ ustc. edu. cn成MHC NMHGI,可從甘氨酸活潑酯具業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)址業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)址業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)絲恥業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)征業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)業(yè)afford 5- methylisoxazole-4-carboxylic acid ( 6). The acyl chloride of 6 reacted with p-trifluo-romethylaniline to obtain leflunomide in an overall yield of 47. 8% (from ethyl acetoacetate).Key而硫數(shù)據(jù)eflunomide ; anti -rheumatoid arthritis; synthesis