中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (9)●649●頭孢拉宗的合成劉沫毅，楊琰，陳師真，王文峰*(北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，北京100021)摘要: 4-乙基-2,3-二氧代哌嗪經(jīng)三光氣氯代、與D-蘇氨酸縮合、甲酸氧化及草酰氯酰氯化制得2-[(4-乙基-2,3-二氧代小哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6)，6再與7β- 氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-s-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1氮雜=環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)經(jīng)縮合、脫二苯甲基保護(hù)基和脫甲?；确磻?yīng)得到抗菌劑頭孢拉宗，總收率約5%。關(guān)鍵詞:頭孢拉宗;抗菌劑:合成中圖分類號(hào): R978.1*1文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A文章編號(hào): 1001-8255 (2010)09-0649-03Synthesis of CefbuperazoneLIU Moyi, YANG Yan, CHEN Shizhen, WANG Wenfeng*(ejing Second Pharmaceutical Co., Ltd, Bejing 100021) .ABSTRACT: Cefbuperazone was synthesized from 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine by chlorination withtriphosgene, condensation with D-threonine, oxidation with formic acid and chlorination with oxalyl chloride togive 2-[ (4-ethyl-2,3-dioxopiperazin- l-carbonyl) amino]-3-formyloxybutyryl chloride, which was subjected tocondensation with diphenylmethyl 7β-amine-7a.-methoxy-3-[ (1-methyl- lH-tetrazol-5-ylthio) methy1]-8-oxo-5-thio-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate (7-MAC) followed by deprotection of diphenylmethyl group and formylgroup. The total yield was about 5%.Key Words: cefbuperazone; antibacterial agent; synthesis頭孢拉宗(cefbuperazone, 1)，化學(xué)名為述敏感菌引起的各種感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、(6R,7S) -7-[(2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-慢性支氣管炎、 肺炎、腎盂腎炎、膽囊炎、腹膜炎哌嗪基)甲酰胺基]-3-羥基-1-氧代丁基]氨及子宮內(nèi)膜感染等“?；鵠-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫本研究綜合相關(guān)文獻(xiàn)[1-4，以圖1 所示路線制.甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0] 辛-2-得1: 4- 乙基-2,3-二氧代哌嗪(2)經(jīng)三光氣氯代烯-2-羧酸，是日本富山化學(xué)工業(yè)制藥株式會(huì)社研得4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰氯(3)，3與發(fā)的頭孢類抗菌劑，1985 年首次在日本上市。本D-蘇氨酸縮合得2-[ (4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-品對(duì)肺炎球菌、大腸桿菌、枸櫞酸菌屬、克雷白桿甲?；?氨基]-3-羥基丁酸(4)，4經(jīng)甲酸氧化后菌屬、腸桿菌屬、摩根變形桿菌、雷特格變形桿菌與草酰氯進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，得2-[(4- 乙基-2,3-二及流感嗜血桿菌等具有殺菌作用，臨床主要用于上氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6)， 6再與7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-收稿日期: 2010-03-24作者簡(jiǎn)介:劉沫毅(1981-)， 男，碩士，助理工程師，從事新藥開四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜二環(huán)文工作。通信聯(lián)系人: 王文峰(1974-), 男，高級(jí)工程師，從事新藥開發(fā)與[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)經(jīng)縮合、脫二苯甲基保護(hù)其和聯(lián)軍型甘第后它得到1，并進(jìn)Tel; 010-81503003; Fax: 010-81503019行了工藝改進(jìn)中國(guó)煤化工E-mail: yhm050325@sohu.comCN MHG代=氧甲烷中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (9)QHCO0HH;C、H;H，H_三光氣- + C,H5-1H2，cH,-1COOH2H3C>.o<°HCOOH， CHs-NDCMCOClCHzNH2.10<2C2H,-C0OCHPh2CH;HCOOH→,CHy思s203口rc, ,DCM、CH3COOCHPh2CHH,C o<°H QCH3_CH,OHCH-NN-&_是UCH,-NNHLs_CN2s- RCH3圖1 1的合成路線或氯仿[231為溶劑，收率穩(wěn)定且產(chǎn)物純度較高。6畢 于室溫?cái)嚢? min。過濾，濾餅用冷的THF洗滌。和7縮合時(shí)，按文獻(xiàn)[2]操作用N,N-二乙基苯胺作合并濾液和洗液，減壓蒸去溶劑，剩余物中加入少縛酸劑，未能達(dá)到報(bào)道收率，反應(yīng)不穩(wěn)定且副產(chǎn)物量乙醚研磨，過濾，濾餅減壓干燥，得白色粉末狀較多;本研究改用N,N-二甲基苯胺，收率48.6%。固體3(130g，64%)，mp93~95 °C (文獻(xiàn)[2]:制備9時(shí)，用無(wú)水甲酸代替昂貴的三氟乙酸[3]脫收率76.5%~ 84.0%，mp94 ~ 96 C)。保護(hù)基，收率94.6%，純度85.4% (文獻(xiàn):純度2-[(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲?；?氨約50%，且未能得到固體)。改進(jìn)后的工藝總收率基]-3-羥基丁酸(4)為4.9%。D-蘇氨酸(40g，0.336 mol)、碳酸氫鈉(67g,實(shí)驗(yàn)部分0.8 mol)和水(1.2 L)加至2 L三頸瓶中，室溫?cái)?-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰氯(3拌至全溶。0~ 5 °C滴加3(69 g, 0.24 mol)的丙酮2(購(gòu)自山西新天源醫(yī)藥化工有限公司，142 g,(400 ml)溶液，室溫?cái)嚢?h。過濾,濾液蒸去丙酮，1.0 mol)加至THF (700 ml)中，加入三甲基氯硅剩余物用乙酸乙酯(800 ml)洗滌，加入乙腈(1 L),烷(114g，1.05 mol)和三乙胺(167 ml，1.2 mol)。加2 mol/L鹽酸調(diào)至pH 1.5。加入氯化鈉(約158 g)-15 C下滴加三光氣(購(gòu)自北京恒業(yè)中遠(yuǎn)化工有限飽和水相，分*k層田乙時(shí)(Lx3)萃取。公司，118.7 g，0.4 mol)的THF (600ml)溶液，滴合并有機(jī)相，中國(guó)煤化工洗滌，無(wú)水MHC NMH G'中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (9)●651●硫酸鎂干燥后過濾，濾液減壓蒸干。剩余物中加入甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-二氯甲烷(300 ml)，加熱至回流，攪拌析晶。過濾，烯-2-甲酸(9)濾餅用少量冷二氯甲烷洗滌，50 C干燥6h,得白8(8.22g，0.01mol)和無(wú)水甲酸(40ml,色粉末狀固體4(38.1 g, 39.5% )，mp 164~ 166 °C1.06 mol)于室溫反應(yīng)2 h, TLC顯示反應(yīng)完全后濃(文獻(xiàn)”:收率75%，mp164~ 166 °C)?？s至干。冷卻后加入乙醚(50 m) ,攪拌2 h后過濾，2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺濾餅用乙醚洗滌，得淡黃色固體9(6.2g，94.6% ),基]-3-甲酰氧基丁酸(5)mp147~ 156 C (分解)(文獻(xiàn)" 147~ 155 C )。4(40g，0.14 mol)和無(wú)水甲酸(200 ml, 5.3 mol)頭孢拉宗(1)于75 °C反應(yīng)2h，減壓濃縮至干，冷卻至室溫后加9(5 g, 76 mmol)加至甲醇(50 m1)中，攪勻入乙酸乙酯(200 ml)，充分?jǐn)嚢韬筮^濾。濾餅用乙后于室溫滴加6 mol/L鹽酸(2 ml)，室溫反應(yīng)4 h,酸乙酯(20 mlx2)洗滌，70 °C干燥4 h,得白色粉減壓蒸去溶劑，依次加入乙腈(100 ml)、水(20 ml)末狀固體5(34.2g, 77.9%)，mp170~ 175 °C (文及飽和鹽水(20 ml)，攪拌30 min后分層。有機(jī)相獻(xiàn)":收率82%，mp 170~ 175 C)。用無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸去溶劑，剩余物中加入乙醚(30 ml)，充分研磨后過濾。50 °C干燥基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6)4h，經(jīng)柱色譜[流動(dòng)相:氯仿-甲醇-乙酸(6:5(31.5g, 0.1 mol)加至二氯甲烷(200 m)中，1 : 0.1)]分離，得白色固體1(2.6g， 54.5% )，室溫下加入草酰氯(8.1 ml, 0.1 mol)和幾滴DMF,mp 115~ 120 °C (分解)[文獻(xiàn)": 118~ 120 °C反應(yīng)液澄清后攪拌10 min，蒸去溶劑和未反應(yīng)的(分解)]，純度95.6% [HPLC法，符合日本藥典草酰氯，得到的6溶于無(wú)水二氯甲烷(100 ml)中，14版要求(大于94%)]。元素分析(C22H2N,O,S2)直接用于下步反應(yīng)。理論值(實(shí)測(cè)值，% ): C 42.10(42.15), H 4.66(6R,7S) -7-[[ (2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧(4.69)，N 20.08 (20.16), S 10.22(10.41); 'H NMR代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基-1-氧代丁基](DMSO-d;)8: 9.26(d, J=7.5 Hz, 1H, NH), 9.18(s,氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫1H, NH), 5.07 (s, 1H, CH), 4.25 ~ 4.35 (m, 2H, CH),4.02(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 3.80 ~ 4.03 (m, 2H,烯-2-甲酸二苯甲酯(8CH2), 3.10 ~ 3.60(m, 8H, CH), 3.92(s, 3H, CH3),7-MAC(購(gòu)自福建省?？顾帢I(yè)股份有限公司，3.38 (s, 3H, CH), 1.14(d, J=5.5 Hz, 3H, CH), 1.09(t,30g，0.057 mol)和N,N-二甲基苯胺(17 ml)溶于J=7.0 Hz, 3H, CH;)。無(wú)水二氯甲烷(300ml)中。-22~-15 “C加入如上所得6的二氯甲烷溶液，-15 C反應(yīng)過夜。蒸去溶參考文獻(xiàn):劑，剩余物中加入乙酸乙酯(600 ml)，依次用水[1] Isamu S, Shuntaro T, Hiroyuki I, et al. 7a-Methoxy-(450 ml)和飽和鹽水(450 ml)洗滌，無(wú)水硫酸cephalosporins and pharmaceutical composition comprisingthe same: US, 4263292 [P]. 1981-04-21.鈉干燥后過濾，濾液蒸干溶劑，剩余物溶于乙醚[2] 孫正軍，陳萬(wàn)成，劉秀蘭. N-乙基-2,3-雙氧哌嗪酰氯結(jié)(200 m1)，經(jīng)柱色譜[流動(dòng)相:乙酸乙酯-石油醚晶的制備[D]. 中國(guó)制藥信息, 2000 16(11): 29-31.(3 : 1)]分離純化,得白色固體8(40 g,48.6%) (文[3]陸慶寧 ,高永紅,陶建偉. D(-)-a-(4-乙基-2,3-雙氧代獻(xiàn)2: 64%)，mp142~ 145 °C (分解)。哌嗪-小-甲酰胺基)對(duì)羥基苯乙酸的合成[J].精細(xì)化工，(6R,7S)-7-[[(2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧2003, 20(9): 570-574.代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基-1~氧代丁基][4] Ibaraki MN, Takatsuki TT, Ashiya HM, et al. 7-Methoxysubstituted中國(guó)煤化工1980-06-08.MHCNMHG