2006 年第14卷合成化學(xué)Vol. 14 ,2006第4期,405 ~407Chinese Journal of Synthetic ChemistryNo.4 ,405 ~407●研究簡報.--種合成端羧基聚乙二醇單甲醚的新方法孫建平' ,王孝杰, 李效東' ,劉克良’( 1.國防科技大學(xué)航天與材料工程學(xué)院湖南長沙410073 ;2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所北京100850 )摘要:以聚乙二醇單甲醚和丙烯腈為原料在水相中合成了-端為羧基的聚乙二醇單甲醚其結(jié)構(gòu)經(jīng)'H NMR和IR確證。討論了反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、溶劑和惰性氣氛對反應(yīng)的影響。關(guān).鍵詞:端羧基聚乙二醇單甲醚;聚乙二醇;合成中圖分類號:0632 .文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號: 1005-1511( 2006 )04-0405-03A Novel Method for the Synthesisof Carboxyl-monomethoxypoly( Ethylene glycol )SUN Jian-ping'，WANG Xiao-jie' ，LI Xiao-dong，LIU Ke-liang2( 1. Collge of Aerospace and Material Engineering , National University of Defence Technology , Changsha 410073 , China ;2. Institute of Pharmacology & Toxicology , Academy of Military Medical Science , Beijing 100850 , China )Abstract : Carboxyl-monomethoxypoly( ethylene glycol X CmPEG ) was prepared from mPEG and ac-rylonitrile in water and the structure was characterized by 'H NMR and IR. The influences of reactionconditions such as reaction time , temperature , solvent and inert atmosphere to the reaction result werediscussed.Keywords : carboxyl-mPEG ; polyethylene glycol ; synthesis近年來在生物醫(yī)用高分子領(lǐng)域的研究中藥性很小,作為修飾用的mPEG必須對其羥基予以物修飾及藥物載體是最熱[門]的研究課題之一。聚活化。mPEG 端羥基的活化,國內(nèi)外許多工作者乙二醇(PEG)作為藥物載體具有許多獨特的優(yōu)都做了一系列研究。其中,一個重要的方法是將:點，如兩親性、生物相容性、無免疫原性、無毒副性mPEG羧基化。何明磊等6]利用二氧化錳氧化法等1~5]。因此研究PEG及其衍生物在藥物修飾制備了羧基化的mPEG(CmPEG),但是氧化法制方面的行為規(guī)律在理論上和實踐中都具有重要備CmPEG很容易引起mPEG的斷鏈。國外研價值。究者*]采用與丁二酸酐的反應(yīng)引入一個羧基,但PEG含兩個活性端基,用于化學(xué)修飾時容易反應(yīng)所得產(chǎn)物因為含有酯鍵而使載藥體系在人體引起不期望的交聯(lián)因而目前在PEG的藥物修飾中的半衰期降低_本文采用丙烯腈與mPEG在水研究中大多使用的是只具有一個活性端基的聚中國煤化工后水解得到CmPEG乙二醇單甲醚( mPEG )。然而mPEG的端羥基活(SYHCNMHGMR和IR表征。并對收稿日期:2005-07-01作者簡介:孫建平( 1982- )男漢族安徽太湖人碩士主要從事功能高分子的研究。E-mail : sumjp82@ 126. com通訊聯(lián)系人:李效東男博士生導(dǎo)師主要從事特種陶瓷纖維以及高分子化學(xué)方面的研究。一406一合成化學(xué)Vol. 14 ,2006不同反應(yīng)條件做了對比實驗。該法目前尚未見相圖2。從圖1可見,3.37和3.64處為mPEG鏈段關(guān)文獻(xiàn)報道。上的氫位移b c峰)2.13為與羧基相鄰的亞甲基上的氫位移( a峰)。從圖2可見,1727 cm-'處KOH ,H20mPEC+ /cNmPEG-/ CN出現(xiàn)了羧基的特征峰1106 cm-'處出現(xiàn)了C-0-C的伸縮振動峰,說明在mPEG的鏈段中引入了羧1. H* ,H20;2. OH- ,H2OmPEG- CO2H基。分析數(shù)據(jù)證實產(chǎn)物為一端是羧基的聚乙二醇3. H+CmPEG單甲醚( CmPEG )。Scheme 13.641實驗部分1.1 儀器與試劑Varian INOVA-300型核磁共振儀( CDCl,為CH0<^ VO)CHCHCOOH溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)) ;Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀( KBr壓片液體涂膜二氯甲烷為溶劑)。3.3mPEG , Mn =750 , ACROS丙烯腈二氯甲烷7.27a 2.13等為常規(guī)分析純。12.5 10.01.2 轉(zhuǎn)化率的測定.配置10 mmol. L-I 含95%乙醇的KOH標(biāo)準(zhǔn)圖1CmPEG的'H NMR譜圖液濃度用已知濃度的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)液標(biāo)定(鹽酸的Figure 11 H NMR spectrum of CmPEG濃度用分析純的Na2CO3標(biāo)定) ,用百里酚蘭與甲2.2反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的影響酚紅的混合試劑作為指示劑滴定。用酸堿滴定法在mPEG與丙烯腈的反應(yīng)中，我們使用了水測試mPEG端羥基到端羧基的轉(zhuǎn)化率。體系和四氫呋喃體系。水體系合成見1.3 ;四氫呋喃體系是將3.8gmPEG溶于50mL四氫呋喃,1.3 CmPEG的合成將mPEG3.8 g溶于30 mL H20 ,加入適量另外加入適量40%KOH溶液在冰水浴下滴加過40%KOH溶液攪拌30min。冰水浴冷卻至0C量的丙烯腈反應(yīng)1 d。在第-步酸性水解后加堿左右緩慢滴加10 mL丙烯腈。滴畢冰水浴下繼中和時出現(xiàn)大量紅褐色沉淀沉淀晾干后較脆經(jīng)續(xù)攪拌反應(yīng)24h。加入20%NaCl溶液40mL,調(diào)分析為聚丙烯腈。丙烯腈的聚合應(yīng)屬于自由基聚節(jié)pH=7用二氯甲烷萃取無水硫酸鈉干燥。蒸合,即使溫度較低在合適的溶劑中聚合也可以快除溶劑殘余物溶于5 mol. L-'HCl 于25 C攪拌速發(fā)生而丙烯腈在水中的溶解度較小水對于丙反應(yīng)24 h后加入NaOH中和,調(diào)節(jié)pH至略呈堿烯腈來說是聚合反應(yīng)的不良溶劑。因而在水體性。用二氯甲烷萃取無水硫酸鈉干燥蒸除溶系中得到的是CmPEG ,而在四氫呋喃中,丙烯腈劑殘余物溶于8% NaOH水溶液100 mL ,于25則幾乎是完全聚合并未與mPEG發(fā)生加成反應(yīng)。C攪拌反應(yīng)24 h。用濃鹽酸中和,調(diào)節(jié)pH =7。2.3反應(yīng)時間 溫度惰性氣氛對反應(yīng)的影響用二氯甲烷萃取無水硫酸鈉干燥旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去mPEG與丙烯腈的反應(yīng)我們分別采用了不同溶劑真空干燥得無色透明油狀液體CmPEG產(chǎn)的各件進(jìn)行守險守險結(jié)里見表1相應(yīng)的IR圖率71% , 轉(zhuǎn)化率90%。中國煤化工IYHCNMHG降低反應(yīng)溫度延長2結(jié)果與討論反山利取心1工到羧基的轉(zhuǎn)化。這是因為溫度升高使丙烯睛部分發(fā)生聚合在后面的水2.1結(jié)構(gòu)分析解過程中有明顯沉淀生成。反應(yīng)時間太短羥基CmPEG的H NMR和IR譜圖分別見圖1和的轉(zhuǎn)化率不高，這可以從羧基峰的大小看出。另第4期孫建平等一種合成端羧基聚乙二醇單甲醚的新方法-407-外對比實驗結(jié)果表明,有無惰性氣氛保護(hù)對反應(yīng)3結(jié)論結(jié)果影響不大。惰性氣氛保護(hù)主要是為了防止丙烯腈發(fā)生雙鍵的氧化斷裂產(chǎn)生自由基從而引發(fā)丙烯睛與聚乙二醇單甲醚在水相堿性環(huán)境下丙烯腈的本體聚合但是結(jié)果表明影響雙鍵斷裂低溫反應(yīng)再經(jīng)過水解制得了一端 為羧基的聚乙的主要因素是反應(yīng)溫度,而反應(yīng)氣氛的影響很小。二醇單甲醚。CmPEG 具有很好的穩(wěn)定性反應(yīng)過程中不引起鏈的斷裂產(chǎn)率高。因為反應(yīng)是在水表1不同條件下合成CmPEG的實驗結(jié)果相中進(jìn)行,因而反應(yīng)成本低操作簡單方便后處Table 1Experimental results理容易所得產(chǎn)物純凈且產(chǎn)率較高是-種經(jīng)濟(jì)of synthesis of CmPEG in different conditions實用的合成端羧基mPEG的新方法。序號反應(yīng)條件實驗結(jié)果參考文獻(xiàn)N2保護(hù)冰水浴下反應(yīng)4 h轉(zhuǎn)化率較低N2保護(hù)冰水浴下反應(yīng)1 h,轉(zhuǎn)化率低[1 ] Bailey JF E , KoleskeJ V. Poly( ethylene oxide I M ]2升溫至20 C再反應(yīng)3 h且副產(chǎn)物較多Academic Press : New York 1976.[2 ] Samuel Zalipsky. Chemistry of polyethylene glycol con-N2保護(hù),轉(zhuǎn)化率較高,jugates with biologically active molecule[ J ] Advanced冰水浴下反應(yīng)24 h無明顯副產(chǎn)物Drug Delivery Reviews ,1995 16 157 - 182.[3] Mutter M , Bayer E. The liquid-phase method for pep-4tide synthesis. The peptides( E. Gross ,andJ. Meien-hofer , Eds. X M ] Academie Press :New York ,1979 :285 - 332.[ 4] Dreborg S ,Akerblom E B. Immunotherapy with mono-methoxypolyethylene glycol modified allergens[ J ]Drug Carrier Syst ,1990 f 315 - 365.[5] Yamaoka T ,Tabata Y , Ikada Y. 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