●364●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(6)Ezetimibe的合成黃偉，岑均達(dá)(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海200437)摘要: (4S)-3-[5S)-5-(4- 氟苯基)-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-嚼唑烷酮與4-(4-氟苯基亞氨基)甲酚縮合后再經(jīng)環(huán)合、脫硅烷保護(hù)得etmibe.前一中間體可以氟苯為原料，與戊二酸酐經(jīng)付.克反應(yīng)得到的5-(4-氟苯基)_5_氧代成酸，與特戊酰氯縮合得到混合酸酐，再與(4S)4苯基2-嘔唑烷酮縮合得(4)-[5-<4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]4苯基-2-嘻唑烷酮，經(jīng)(3aR)-1- 甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氫吡咯并[1,2~c][1.3.2]咽唑硼烷[ (R) -MeCBS]/BH-S(CH)2催化還原制得。總收率24%。關(guān)鍵詞:依替米貝:膽固醇吸收抑制劑:合成中圖分類號(hào): R972+ 1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 1001-8255<2006) 06-0364-03Ezetimibe(暫定名:依替米貝，1)，化學(xué)名為(14.3g, 0.123mo1) 的氟苯(57ml, 0.613mol) 溶液，滴(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥，畢室溫反應(yīng)1.5h，冷至5C, 20C以下滴加1mol/L鹽基丙基]-4-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，是由酸(100ml)，滴畢傾入冰水(285ml)中，攪勻，過Schering-Plough制藥公司和Merck公司聯(lián)合研發(fā)的濾，濾餅用冰水洗后加至飽和碳酸氫鈉溶液(430ml)新型膽固醇吸收抑制劑。2002 年11月在德國首次中，60C以下攪拌1h,趁熱過濾，濾液中加入活上市，同期在美國上市。本品僅作用于小腸，通性炭(1g)，60°C攪拌脫色30min，過濾，濾液冷過抑制膽固醇的吸收而減少腸道膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝至室溫，加37%鹽酸調(diào)至pH 1,過濾，濾餅用冰臟，減少其儲(chǔ)存;能加強(qiáng)血液中膽固醇的清除，從水洗，烘干得白色固體2(20.4g，78.9%)， mp 136而降低血漿膽固醇水平(1。1與他汀類聯(lián)合應(yīng)用是~ 138C(文獻(xiàn)[4:收率79.3%，mp 141~142C).單用他汀類藥物產(chǎn)生降膽固醇作用的8倍2。1單(4S) -3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]4-苯獨(dú)給藥或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合給藥耐受基-2-嘔唑烷酮(4)性均良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。2(47.0g, 0.224mol)、三乙胺(54.0ml,1的合成按起始原料不同主要有4種[3]。本研0.388mol)和二氯甲烷(240ml)攪拌5min,滴加特戊究參照文獻(xiàn)4.5以圖1所示路線合成1,并進(jìn)行了改酰氯(27.6ml, 0.223mol)， 滴畢繼續(xù)反應(yīng)3h,加進(jìn)。制備4時(shí)，增加了3的用量，收率提高;制備入(4S)-4- 苯基-2-嚅唑烷酮(3，市售，36.4g,5時(shí)將純BH3.S (CH3)2改為2mol/L的BH-S (CH3)2四0.223mol)、4-二甲胺基吡啶(DMAP, 3.75g,氫呋喃溶液;制備7時(shí)將反應(yīng)溫度由--30~-25C0.03mol)和DMF(23.6ml)，回流反應(yīng)7h,冷至室提高至冰鹽浴能達(dá)到的一15"C左右。 改進(jìn)后的1總溫，滴加1mol/L硫酸(190m1)，分出有機(jī)層，依收率24.2%。次用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和水(150ml X 2)洗，無水硫酸鎂干燥，過濾,濾液濃縮至干,剩余物實(shí)驗(yàn)部分加入異丙醇(150ml)，攪拌30min,過濾，濾餅用5-(4-氟苯基) -5-氧代戊酸(2)少量異丙醇洗，烘干得白色固體4(55g，69.1%,三氯化鋁(35.7g, 0.268mol) 和氟苯(43ml,以2計(jì))，mp 92~94C(文獻(xiàn)[4]收率59.0%，mp0.459mol)混勻冷至5C，12C 以下滴加戊二酸酐92中國煤化工YHCNMHG)-5-羥基-1-氧代戊收稿日期: 2006-03-14作者簡(jiǎn)介:黃偉(1976)， 男，碩士,從事藥物及中間體的合成?；鵠-4-苯基-2-嘔唑烷酮(5)Tel: 021-55514600 x 203將2mol/L BH-S (CH3)2的四氫呋喃溶液(市售，E-mail: mrhwei @ yahoo.com.cn中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(6)●365●1-BuCOC1i二i員,1-BuAIC,TEAQH(R-MeCBSPhBH]" S(CH,)2DMAPhiPh’,OHNH2NCHOOH1.TBAFOTMSTMSO1.BSA 1.BuOMe2. TiCl4 3. BSA?h2. H.SO4iPrOH1圖11 的合成路線16.9ml, 33.8mmo1) 加至二氯甲烷(40m1)中，冷至.(4S)-3-[ (2R,5S) -5-(4-氟苯基) -2-[ (S)-[(4-- 5"C,加入1mol/L(3aR)-1-甲基-3.3-二苯基-1H,氟苯基) 氨基][4-(三甲基硅氧基)苯基]甲基]-1-氧3H-四氫吡咯并[1,2-c][1.3.2]囈唑硼烷[(R)-代-(5-三甲基硅氧基) 戊基]-4-苯基-2-嘎唑烷酮(7)MeCBS) ]的甲苯溶液(市售，1.5ml， 1 .5mmol) , .如前所得粗品5溶于二氯甲烷(150ml)中，加入攪拌15min,滴加4(10.0g, 28.1mmol) 的二氯甲烷6(12.05g，56mmol)， 冰鹽浴控溫. - 5"C以下依次溶液。滴畢于0°C繼續(xù)反應(yīng)2h,滴加甲醇(4ml)，加滴加二異丙基乙基胺(DIPEA, 25.7ml， 147.6mmol)入5%雙氧水(20ml)及2mol/L硫酸(1.5ml)，攪拌和三甲基氯硅烷(TMSCl, 13.5ml， 105.6mmol) 。15min，分出有機(jī)層，依次用1mol/L硫酸、5%滴畢繼續(xù)反應(yīng)2h。- 15C以下滴加TiCl4 (3.4ml,Na2SO3及飽和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，30. 9mmol)，滴畢繼續(xù)反應(yīng)3h。滴加冰乙酸(8ml,濾液濃縮至干，得到的粗品5直接用于后續(xù)反應(yīng)。.140mmol)，冰浴冷卻下將反應(yīng)混合液傾入7%酒石4-(4-氟苯基亞氨基)甲酚(6)酸水溶液(140ml)中，攪拌1.5h，自然升至室溫，對(duì)羥基苯甲醛(14.4g, 0.118mol) 加入異丙醇加入20%亞硫酸氫鈉溶液(50m1)，攪拌2h，分出(50ml)中，加熱至50"C，攪拌至全溶后滴加對(duì)氟干水硫酸鎂干燥，過苯胺(11.4ml, 0.12mol)， 滴畢繼續(xù)反應(yīng)1.5h,冷濾，中國煤化工:N,O-雙三甲硅基乙至室溫，過濾，濾餅用異丙醇(15ml)洗，烘干得黃酰.JH.CN MHGo1),回流反應(yīng)2h,色固體6(22.1g, 87%)，mp 179~182"C (文獻(xiàn)[4:濃縮至干，剩余物用石油醚-乙酸乙酯(3 : 1)重結(jié)收率88%，mp 180~182C)。晶，得白色固體7(10.2g, 50.7%) (文獻(xiàn)[4:收率●366●中國醫(yī)藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37 (6)65.0%)。參考文獻(xiàn):[1]徐萍, 李煥德.新型調(diào)脂藥etimibe---膽固醇吸收的Ezetimibe(1)選擇性抑制劑[].中國臨床藥理學(xué)雜志, 2003, 19(4): 306-7(5.0g，6.98mmol) 溶于二氯甲烷(50m1)中,309.依次加入甲基叔丁基醚(50ml)、BSA (3ml,[2]王永紅， 田東華.新型降脂藥ezetimibe[J].國外醫(yī)學(xué)一藥12.3mmol)和氟化四丁銨(TBAF, 0.1g, 0.32mmol),學(xué)分冊(cè), 2003, 30(5): 278-280.室溫?cái)嚢?h,滴加冰乙酸(0.25ml),攪拌10min,[3]蔡正艷, 寧奇, 周偉澄. 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J Org Chem, 199 64(10): 3714-3718.(m, 4H)。Synthesis of EzetimibeHUANG Wei, CEN Jun-Da(Shanghai Institute of Phamaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Ezetimibe was synthesized from (48) 3-[(5) -(4-fluoropheny) 5-yroxy-1-oxopentyl1]4-pheny1-2-oxazolidinone and 4-[[ (4-fluoropheny) imino ]methyl] phenol. The former key intermediate was prepared from fluorobenzeneby Friedel-Crafts acylation with glutaric anhydride, followed by successive condensations with pivaloyl chloride and (4S)-4-phenyl-2-oxazolidinone and then underwent catalytic reduction by (R) -MeCBS/borane methyl sulide. The overall yieldwas 24%.Key Words: ezetimibe; hypocholesterolemic agent; synthesis頗爾生命科學(xué)推出新產(chǎn)品.頗爾生命科學(xué)今年相繼推出新型ResoluteTM DAP柱色譜系統(tǒng)、PKL色譜系統(tǒng)、Supore UEKV和Fluorodyne EX高流量除菌級(jí)簡(jiǎn)式過濾器、MinimTM II和CentramateTM 500切向流過濾系統(tǒng)。ResoluteTM DAP柱色譜系統(tǒng)一配有 創(chuàng)新的液壓起重裝置，可自動(dòng)進(jìn)行柱拆卸操作。簡(jiǎn)化了清洗過程，大大提高了操作的安全性，將日常維護(hù)所需的時(shí)間縮短了三分之二。該系統(tǒng)為廠商提供了- -套靈活的解決方案,適于諸如在委托制藥領(lǐng)域常見的多用途操作。臺(tái)式色譜系統(tǒng)一PKL 色譜系統(tǒng)自動(dòng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室色譜法、分離生物的科學(xué)方法，能24小時(shí)連續(xù)工作，顯著提高了實(shí)驗(yàn)室效率,縮短藥物開發(fā)的時(shí)間。并可在臨床試驗(yàn)和小規(guī)模生產(chǎn)中優(yōu)化新藥物的工藝流程。該系統(tǒng)還提供路線圖以方便擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，是實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的細(xì)胞分離和蛋白質(zhì)純化序列試驗(yàn)的好幫手。新型復(fù)合式過濾器一Supor UEKV和Fluorodyne EX高流量除菌級(jí)簡(jiǎn)式過濾器均為獨(dú)特的復(fù)合式過濾器。生物技術(shù)公司在生產(chǎn)更高濃度的蛋白質(zhì)時(shí)，在高流速條件下，一般的過濾技術(shù)缺中國煤化工濾技術(shù)，可大大提高基于蛋白的生物藥品的產(chǎn)能。MinimTM II和CentramateTM 500切向流過濾(TFF)系統(tǒng)一只 需極MH.CNMHG模生產(chǎn)的工藝條件。通常須對(duì)蛋白質(zhì)溶液進(jìn)行測(cè)試以確定大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的工藝條件，但由于在藥物開發(fā)早期，這些蛋白質(zhì)溶液可用量很少。而新型TFF系統(tǒng)不但優(yōu)化了工藝流程，縮短了開發(fā)時(shí)間，還具有數(shù)據(jù)記錄功能，可滿足對(duì)工藝流程設(shè)計(jì)(DQ)驗(yàn)證日益嚴(yán)格的法規(guī)性要求。