●276●黑龍江醫(yī)藥HeiLongJiang Medicine Journal VOI. 17 NO.4 2004天冬天精的合成金石徐浙龍黃金花哈藥集團(tuán)制藥總廠(150086)摘要本文通過(guò)全新的合成路線,以L-苯丙氨酸為起始化合物，經(jīng)過(guò)甲酯化、游離、成內(nèi)酐、縮合、水解、精制等6步反應(yīng)得到天冬天精,總收率達(dá)到45. 85%,較文獻(xiàn)收率提高了8%,質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵詞天 冬天精;L~苯丙氨酸;合成Synthesis of AspartameJi Shi,et al.Harbin pharmaceutical Group Co Ltd General pharm Factory(150086)Abstract This article used new route of synthesis for aspartame. As the initiation raw mate-rial L-phenyla lamine acid ,after protected by esterifying , the L phenyla lamine acid was associatedwith L-aspartic acid which was protected. It has been prepared in a six step procedure in overallyield 45. 8% ,the yield increased 8%. The quality of aspartame can meet the standard.化鈉液1ml,水浴煮沸5分鐘,放冷，加入稀硫酸定乙酰水楊酸含量比較,差別不大,完全可以采用紫2.5ml,加水至刻度,搖勻。配制成不同濃度的對(duì)照外分光光度法測(cè)定乙酰水楊酸緩沖液中釋放量。.品溶液,以磷酸鹽緩沖液為空白溶液,在303nm波3.6回收率試驗(yàn)采 用加樣回收法,隨機(jī)抽取已知長(zhǎng)下測(cè)定吸收度。結(jié)果見(jiàn)表1。含量的一批維體舒片(批號(hào):020116)為基底,加人對(duì)表1乙酰水楊 酸線性試驗(yàn)結(jié)果照品適量,依法測(cè)定,計(jì)算加樣回收率,結(jié)果見(jiàn)表2。樣品濃度表2乙酰水楊酸加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果3.55 7. 1014.221.328.4 35. 5(ug/ml)樣品量對(duì)照品加入量 實(shí)際測(cè)得量 回收率 均值RSD吸收度A 0.070.1390.282 0.419 0. 548(mg)(%) (%) (%)0. 12550.0610. 186299.85線性回歸方程Y= 0.002627X+ 0.01943 r=0. 12580. 0610. 186199.60. 9990. 12620.060.186399.5 99.7 0.21結(jié)果表明:乙酰水楊酸在3.55ug/ml~35.5μg/0. 12530.185999.8ml范圍內(nèi),樣品濃度與吸收度呈良好的線性關(guān)系。0. 12540.18641003.4 維生素C干擾試驗(yàn)(維生素C缺昧)0. 12590. 186099.5照維體舒片制備方法,單獨(dú)加乙酰水楊酸及輔料混勻,平均分成兩份,一份按處方比例加人維生素如表2所示,乙酰水楊酸的平均加樣回收率可C,混勻,制粒,壓片;另一份加入與維生素C等量的達(dá)99.7%,結(jié)果表明,本法具有良好的回收率。淀粉,混勻,制粒,壓片。分別按照分光光度法測(cè)定維5結(jié)論體舒中乙酰水楊酸含量方法,在303nm處,依法測(cè)中國(guó)煤化工放度檢查的研究,確定,兩種樣品含量測(cè)定結(jié)果可知,維生素C在乙酰定采fYHCNMHG制劑酸及緩沖鹽中釋水楊酸含量測(cè)定同時(shí)對(duì)吸收度無(wú)影響。放量,該方法簡(jiǎn)便、靈敏、可靠,具有實(shí)用性。3.5 兩種含量測(cè)定方法對(duì)比試驗(yàn)分別采用維體參考文獻(xiàn)舒片含量測(cè)定方法與分光光度法測(cè)定乙酰水楊酸含1] ISBN 7- 5025- 2736- 2/R●60. 中國(guó)藥典(2000年版)CS).量，比較測(cè)定結(jié)暑可知,紫外分光光度法同滴定法測(cè)收稿日期:2004- 02-20黑龍江醫(yī)藥HeilLongJiang Medicine Journal VOI. 17 NO.42004●277●Key words Aspartame; L phenylalamine acid; Synthesis天冬天精是一種甜味劑,其甜度為蔗糖的2002.3甲 酯游離倍左右,它最早是英國(guó)一個(gè)化學(xué)公司于1966年發(fā)現(xiàn)乙脂150ml,加苯丙氨酸甲酯,加三乙胺攪拌反的,是一種非常廣泛的甜味劑。在食品行業(yè)有較為廣應(yīng)1.5小時(shí),過(guò)濾，用50mlX2乙脂洗濾餅,合并濾泛的應(yīng)用,是常用的食品填加劑。液,縮合備用。1合成方法2.4天門(mén)冬 氨酸甲?；俺蓛?nèi)酐天冬天精的合成方法主要有以下幾種:內(nèi)酐投入甲酸,乙肝,室溫?cái)嚢?0分鐘,加入L-法-123.2. ,混酐法”,a體定向合成法[5。其中a體定Asp,升溫至55C ,攪拌反應(yīng)1小時(shí),加入醋酸鎂和補(bǔ)向合成法一般只有理論意義,不具備實(shí)用價(jià)值;混酐加1ml乙酐保溫反應(yīng)2小時(shí),加入乙脂30ml反應(yīng)1.5法因得到a體比例小，故未采用;內(nèi)酐法中因其他幾小時(shí),降溫至室溫再加人50ml乙脂待縮合備用。種方法保護(hù)基昂貴,我們借鑒保護(hù)基為甲酸的方法，2.5縮合采用一勺燴工藝,其精品收率(以L-苯丙氨酸計(jì)算)把甲酰胺內(nèi)酐液降溫至5C,加入游離L-達(dá)到45.8%,較文獻(xiàn)法收率提高近8%,且反應(yīng)條件PheOMe乙脂液,反應(yīng)5小時(shí),減壓蒸餾乙脂至干,加溫和,原料易得到,有較廣泛的使用價(jià)值。合成反應(yīng)人30ml水再減壓蒸干。路線見(jiàn)下圖:2.6水解合成路線把磷酸,雙氧水，醋酸加人濃縮至干的反應(yīng)液中,55C反應(yīng)12小時(shí),加水100ml,降溫至10'C,用C%HsCHCOOHSOC12 MeOHC6H4CHCOOMeErN20%氫氧化鈉調(diào)PH至4.0~4.5,析出磷酸鹽結(jié)晶，甲酯化游離NH2NH2. HC1冰冷2小時(shí),過(guò)濾抽干,用30ml冰水洗滌,50'C真空CsH2CH2COOMe干燥,得粗品。NH2 (A)2.7精制(定量收率)甲醇及水中加入粗品,加熱至50C全溶,加活性HOOCHCHCOOHHCOOH Ac2O炭脫色30分,過(guò)濾,濾液減壓濃縮至- -半，自然結(jié)晶NH2COH至完全(約3小時(shí)),過(guò)濾,用蒸餾水20ml洗濾餅，MgAc. 4H2O HCONHCH- -CO、55'C真空干燥,得成品。6步總收率達(dá)到45.8%。制備內(nèi)酰酐CH2-CO .縮合HCONHCH - CONHCHCOOCH3H4PO4 H2Oz CHgcCOOH3討論水解3.1 本工藝的甲?；蓛?nèi)酐反應(yīng)的加料方式是新CH2COOH CH2CcHs的,它解決了天冬氨酸先成酐后甲酰化成內(nèi)酐溶解:NH2CH - CO - NHCHCOOCH3(粗品APM)精制MeOH-精品(APM )度小,不容易甲?；碾y題;CH2COOH CH2CHs3.2本工藝采用一勺燴工藝未 見(jiàn)報(bào)道。且使用該工藝較文獻(xiàn)類(lèi)似總收率高近8% ,并且重現(xiàn)性好,產(chǎn)品2試驗(yàn)部分質(zhì)量符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn);2.1實(shí)驗(yàn)材料攪拌器:8312- I 型,上海標(biāo)本模型廠;冷井:天3.3本工藝如采用精制母液套用,產(chǎn)品收率還有望津科學(xué)器材廠;恒溫水浴鍋:S11-2型北京長(zhǎng) 安提高。參考文獻(xiàn)科學(xué)儀器廠;天平:美國(guó)梅特勒公司;試劑:均為化學(xué)(1] 日本 公開(kāi)特許.1984.59- 175484.純2.2 L- 苯丙氨酸甲酯化[3中國(guó)煤化工甲醇降溫至-5C~- 10C,滴加氯化亞砜,溫[4]MHCNMHG度控制在一5C以下;滴加完畢,加人L-苯丙氨酸，[5] Vinick,F,J and Jung,S, : Tetrahedron Lett. 1982,23. 1315.攪拌1小時(shí),自然升溫到室溫,回流反應(yīng)3小時(shí),減壓[6] USP. 1982 4333872.收稿日期:2004- 02- 09蒸出甲醇,真空干燥,得定量收率。