K∞cc∈≤ccccccζη總研究論文聚乙二醇支載紫杉醇給藥系統(tǒng)的制備與抗癌活性馮霞梁世樂李曉鋒元英進(jìn)(天津大學(xué)化工學(xué)院制藥工程系,天津300072)摘要利用紫杉醇分子中2'_羥基較高的反應(yīng)活性,將紫杉醇連接到經(jīng)氨基酸修飾后的水溶性聚乙二醇( PEG )分子上,制得了新型紫杉醇給藥系統(tǒng)(DDS),測(cè)定了DDS的水溶性、紫杉醇含量及體外抗腫瘤活性.研究表明此類系統(tǒng)水溶性良好(達(dá)紫杉醇的200~400倍),對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌PG細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用，效果與紫杉醇相當(dāng),表明上述方法是解決紫杉醇水溶性及給藥方式問題的可能方法之一.關(guān)鍵詞紫杉醇給藥系統(tǒng) 水溶性體外 抗腫瘤活性中圖分類號(hào)TQ 460.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0438- 1157( 2003)02 - 0209- 06PREPARATION AND ANTITUMOR EFFECT OF DRUGDELIVERY SYSTEM OF TAXOL CONJUGATED TOPOLYETHYLENE GLYCOLFENG Xia, LIANG Shile , LI Xiaofeng and YUAN Yingjin( Department of Pharmaceutical Engineering , School of Chermical Engineering andTechnology , Tianjin University , Tianjin 300072 , China )Abstract A novel drug delivery system( DDS ) of taxol was developed by linking taxol to a water- soluble polymer-polyethylene glycol( PEG ) through amino acid spacer. Solubility of the DDS and content of taxol in them were deter-mined. Their antitumor activity were evaluated against two human tumor cell lines : MCF-7 and PG. It was found that theDDS were more soluble in water than taxol and had similar cytotoxicity compared with the latter. In this way ,a new kindof DDS of taxol with improved water- solubility and potential antitumor activity was well established.Keywords taxol , drug delivery system ( DDS ) , water-soluble , in vitro antitumor activity引言Received date: 2001 - 06 -27.Corresponding author: YUAN Yingjin. E - mail: yjyuan @ pub-lic.tpt.tj.cn.2001 - 06- 27收到初稿, 2001 - 10- 15收到修改稿.聯(lián)系人:元英進(jìn).第一作者:馮霞,女，34歲,博士,講師.基金項(xiàng)目:天津市導(dǎo)向性重大攻關(guān)項(xiàng)目( No.983111811 ).中國煤化工MHCNMHG紫杉醇(alitaxel , txor)是一種二萜類的抗IR,上海余山化工廠;其他溶劑均為分析純.腫瘤藥物1,對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌以細(xì)胞系:人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、非小細(xì)胞肺及與艾滋病有關(guān)的癌癥有很好的療效,目前在美國癌PG細(xì)胞,中科院血液病學(xué)研究所和天津腫瘤醫(yī)院提供.的銷售額已居同類藥物首位,有著良好的應(yīng)用前景752型紫外分光光度計(jì):上海分析儀器總廠;但是其應(yīng)用過程中一直受到供應(yīng)問題和水溶性極BIO-RAD 550型酶標(biāo)儀: BIORAD Ld Co. ; BIO-RAD差兩方面因素的影響.多年來,人們圍繞提高紫杉FIS3000傅里葉變換紅外光譜儀: BIORAD Ld Co. ;醇產(chǎn)量開展了大量研究,取得了顯著的成(21，Vatin UNT-plr 400 H NMR核磁共振波譜儀.而水溶性問題一直沒有大的突破.紫杉醇在水中的1.2方法溶解度極低(0.251g ml-1 S41,為此,臨床制劑中1.2.1 給藥系統(tǒng)的制備制備過程參見文獻(xiàn)采用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油( Cremphor EL)與[17] 30.0g(0.005 mol)聚乙二醇( PEG000)溶無水乙醇1:1的混合液來穩(wěn)定紫杉醇5].由于治療時(shí)于100ml甲苯,共沸除水,蒸出60~70ml甲苯后紫杉醇的用量較大( 135 mg m2),病人必須忍受高自然降溫至室溫, 加入100 ml氯仿、2.5 ( 0.025濃度的表面活性劑所帶來的過敏反應(yīng).因此,解決mol)丁二酸酐、1ml 吡啶,于60 c左右回流反應(yīng)紫杉醇的水溶性問題-直是研究者關(guān)注的熱點(diǎn).48h,反應(yīng)產(chǎn)物減壓蒸發(fā)至干,殘余物溶于50 ml近些年來藥物輸送系統(tǒng)( DDS )的研究受到研和NaHCO,水溶液,過濾,濾液用濃鹽酸酸化，究者的廣泛重視6-8]. DDS 可以避免傳統(tǒng)給藥方式氯仿萃取(3x 50 ml ),合并的氯仿液用水洗滌(3的局限,使人體血液或組織中藥物濃度維持在適當(dāng)x25 ml),無水Na2SO4干燥,除去干燥劑后將濾液水平，提高治療效果,減少毒副作用,這一-點(diǎn)對(duì)于濃縮，加入大量乙醚沉淀出產(chǎn)物,過濾得白色固抗癌藥物來說尤為重要9].為了提高紫杉醇的治療體,即中間體聚乙二醇二酸( PEC-DA),真空干效果,解決現(xiàn)行紫杉醇給藥方式中存在的副作用問燥至恒量.產(chǎn)物質(zhì)量27.5g,產(chǎn)率88.7%，熔點(diǎn)題，人們探索了多種紫杉醇藥物輸送系統(tǒng),如制備54.0~ 55.5 c. IR( KBr): 3435, 2889，, 2742，了紫杉醇的脂質(zhì)體10],將紫杉醇與抗體或血清結(jié)2696，2166，1965，1736， 1468， 1414， 1361，合成酶促降解型結(jié)合物112],還嘗試將紫杉醇制1343. 1281. 1242, 1151, 111061，962 cm- .成乳劑131、微囊|4微球15]以及用環(huán)糊精包把15.5《0025 mol ) PEG-DA溶于50 ml二氯合6等.但是,從目前來看,這些DDS效果均不甲烷， 降溫至0~5C, 加入1.04 g0.005 mol)=是十分理想,因此有必要探索新的紫杉醇給藥系環(huán)已基碳二亞胺(DCC)和0.602 g(0.005 mol)統(tǒng)，N.羥基丁二酰亞胺(NHS)溶于50mlN，N-二甲基本文設(shè)計(jì)制備了"高聚物.氨基酸紫杉醇”型甲酰胺(DMF)的溶液,自然升溫至室溫,反應(yīng)DDs.以高聚物聚乙二醇( PEG)做水溶性骨架，24h,反應(yīng)產(chǎn)物過濾,濾液蒸去二氯甲烷,減壓除引入氨基酸連接臂來調(diào)節(jié)紫杉醇與聚合物之間酯鍵去DMF,殘余物加20ml1二氯甲烷溶解,再過濾,的電子環(huán)境,測(cè)定了所制備的給藥系統(tǒng)的水溶性、濾液傾入過量的干燥乙醚中沉淀出產(chǎn)物,濾出產(chǎn)紫杉醇含量以及對(duì)乳腺癌MCF-7和非小細(xì)胞肺癌品，真空干燥,所得白色固體即聚乙二醇二酸活PC;癌細(xì)胞系的抑制活性,并與紫杉醇進(jìn)行了比較.化酯(PEC-DA-NHS). 產(chǎn)物質(zhì)量14.9 g,產(chǎn)率93.2%,熔點(diǎn)52.5~ 54.0 C. IR( KBr): 3449，1材料與方法288719651740， 1468， 1343， 1281, 1242，中國煤化工1.1材料1113紫杉醇:由本實(shí)驗(yàn)室半合成法制備，HPLC測(cè)|Y片CNMHGEG-DA-NHS溶于20ml定純度9.5%9 ; PEC0: AR ,天津天泰精細(xì)化學(xué)DMF,把0.195 g(1.7 mmol) L_脯氨酸溶于品有限公司;丁二酸酐: AR,紅光化工廠;N羥4m1mol L-的NaHCO3 水溶液,滴加到上述基丁二酰亞胺( NHS ): ACROS;二甲基氨基吡啶溶液中，室溫反應(yīng)24h,減壓除去溶劑，殘( DMAP): ACROS; 二環(huán)己基碳二亞胺(DC):余物用2020ml5%的稀鹽酸溶解,所得溶液用二氯第54卷第2期化學(xué)報(bào)Vol.54 No22003年2月.Journal of Chemical Industry and Engineering ( China )February 2003甲烷萃取(3x20 ml),合并二氯甲烷,用蒸餾水~ 47.5 C. IR( KBr ): 2886， 1736， 1673, 1541 ,洗滌(3x10ml),無水Na2SO4干燥,濾出干燥劑,1468, 1359, 1343, 1281 , 1115 , 963 cm-1.濾液濃縮后加入大量乙醚沉淀出產(chǎn)物,過濾,真空把1.0g約0.156 mmol ) PEG-DA-AA溶于50 ml干燥,得白色固體聚乙二醇_二酸脯氨酸( PEG-二氯甲烷，降溫至0~5 C，加入0.4 g( 0.468DA-Pro).產(chǎn)物質(zhì)量2.52g,產(chǎn)率84% ,熔點(diǎn)41.5~mmol )紫杉醇、60.0 mg( 0.49 mmol ) DMAP和12042.5 C. IR( KBr ): 3011，2876， 1734，1642 ,m(0.58 mmol) DCC,攪拌反應(yīng)，自然升溫至室1450 , 1349 , 1298 , 1215 , 1094 , 951 cm-1.溫,繼續(xù)反應(yīng)24 h.加入5ml 10% HAc/THF分解過上述反應(yīng)中改變氨基酸的種類,得到如下一-系.量的DCC,用20 ml0.1 mot L-1 HCI溶液洗滌反應(yīng)列聚乙二醇-二酸~氨基酸( PEG-DA-AA)中間體.液,無水Na2SO4干燥，除去干燥劑，濾液濃縮聚乙二醇-二酸_甘甘二肽( PEG-DA-Gly-Gly ):(微熱， < 40C) 后用異丙醇重結(jié)晶， 過濾得白色白色固體，產(chǎn)物質(zhì)量2.44 f( 由3.0 g PEG-DA-NHS固體,真空干燥,得到最終產(chǎn)品聚乙二醇-二酸~氨反應(yīng)得到，下同),產(chǎn)率80.9% ,熔點(diǎn)51.5~ 53.0基酸_紫杉醇( PEG-DA-AA-taxol). 產(chǎn)率65% ~C. IR( KBr ): 3501，3430，2888，2741，2693 ,2239，2166， 1966， 1734， 1651 ，1467 ，1413 ,75%. 'H NMR ( CDCI3):82.76 (丁二酸,1360，1343, 1281 ，1242, 1147 , 1108，1061 , 962COCH2CH2C00), 83.63( PEG , 0CH2CH20), 84.42cm-(紫杉醇, Cy-H), 85.51(紫杉醇, CH), 87.36~聚乙二醇-二酸_甘氨酸( PEG-DA-Gly):白色固7.75紫杉醇, Ph, OBz).體,產(chǎn)物質(zhì)量2.51g,產(chǎn)率83.7% ,熔點(diǎn)46.0~47.01.2.2給藥系統(tǒng)紫杉醇含量和水溶性的測(cè)定紫C. IR( KBr ): 3513， 3434. 2889，2742. 2695 ,杉醇含量測(cè)定:取紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)品溶于無水乙醇,配2241，2168 ，1967 ，1735，1670， 1468 ，1413 ,成1.0~20.0 pumot L-'的5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液樣品,測(cè)定1360,1343,1280，1242，1147,1111，1060,962它們?cè)?27nm下的吸光度(ABS),繪制紫杉醇濃聚乙二醇二酸_6_氨基己酸( PEG-DA-Aha ):度_吸光度標(biāo)準(zhǔn)曲線.取待測(cè)DDS樣品溶于無水乙白色固體，產(chǎn)物質(zhì)量2.73 g,產(chǎn)率90.6% ,熔點(diǎn)醇,濃度約0.1mgml-1,同法測(cè)定227nm下的吸49.0~52.0C.IR(KBr):3582，3458，2889，光度,利用上述標(biāo)準(zhǔn)曲線確定其中紫杉醇含量.2741，2695，2236，2166，1966，1734，1653,水溶性測(cè)定:稱取2.0 mg紫杉醇或待測(cè)DDS1467，1413，1360，1343，1281，1242，1147,樣品,溶解在10ml被辛醇飽和的水里,置于50ml1114，1061 , 963 cm分液漏斗中,加入10ml被水飽和的辛醇,充分振聚乙二醇_二酸-I-丙氨酸( PEG-DA-Ala):白色蕩后靜置30min使分層清晰,分別測(cè)定兩液層在固體,產(chǎn)物質(zhì)量2.59 g,產(chǎn)率86.9 % ,熔點(diǎn)47.0227nm下的吸光度,計(jì)算待測(cè)樣品和紫杉醇在水-~49.5C.IR(KBr):2888,2740,2695,2507,辛醇中的分配系數(shù)2341，1968， 1734， 1674， 1468 ，1413， 1360，.1.2.3給藥系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞抑制活性兩種癌細(xì)胞1343, 1281 , 1242 , 1148, 1110，1060, 962 cm- 1 .用含10%子牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基在37C、聚乙二醇二酸_甲硫氨酸( PEG-DA-Met):白5%CO2條件下培養(yǎng).用MTT法18]考察腫瘤細(xì)胞色固體，產(chǎn)物質(zhì)量2.71 g,產(chǎn)率90.3 % ,熔點(diǎn)存活情況,按下式計(jì)算存活率48.0 ~ 50.0 C. IR( KBr ): 2886，1730， 1668 ,1467 , 1343，1280， 1240 , 1148, 1113 , 958 cm-1.實(shí)驗(yàn)細(xì)朐在595nm下的吸光度細(xì)胞中國煤化工x 100%聚乙二醇_二酸-I-亮氨酸( PEG-DA-Leu):白色-95 nm下的吸光度固體,產(chǎn)物質(zhì)量2.50g,產(chǎn)率83.0 %，熔點(diǎn)50.5MHCNMHG~ 53.0 C. IR( KBr ): 2888，1978， 1736, 1672 ,紫杉醇用DMSO溶解成1.0 umot L-'的溶液，1651，1468 , 1359 , 1280 , 1114 , 963 cm-1.做1:10的稀釋，共7個(gè)稀釋度,待測(cè)的化合物按聚乙二醇~二酸_l_異亮氨酸( PEG_DA-1le):白照其中紫杉醇的含量稱取一定量，配成含紫杉醇色固體,產(chǎn)物質(zhì)量2.58g,產(chǎn)率85.6% ,熔點(diǎn)46.51.0umot L '的水溶液,依次做1:10的稀釋,共7個(gè)稀釋度,測(cè)定體外活性.解.2.2 DDS中紫杉醇含量2結(jié)果與討論以紫杉醇無水乙醇溶液的吸光度( ABS)對(duì)溶液濃度作圖,得到紫杉醇的吸光度濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線,2.1紫杉醇DDS制備如圖1所示.測(cè)定所制備的DDS無水乙醇溶液的從聚乙二醇( PEG6000，1)出發(fā)制備DDS的吸光度,由標(biāo)準(zhǔn)曲線確定其中紫杉醇含量，除以全過程可分為PEG的活化、PEG-二酸. 氨基酸中間DDS樣品量，得出DDS中的紫杉醇含量，結(jié)果如體的制備和DDS的制備3個(gè)階段( Scheme 1 ).表1所示.Scheme 1:0.8+曼。0.PFG(OH)2PEG(OCOCH2CH2COOH)21020concentration/umol .L-1N一OHCFig. 1 Standard plot of UV adsorbanceus concentration of taxolDCC, DMAP◆PEG(OCOCH2CH2COO- -N(] )Table 1 Solubility and taxol content of DDSAA?PEG (OCOCH2CH2CO- -AA)DDSMass fraction ofSolubility of DDStaxol in DDS/% .( taxol=1)PEG-Pro-taxol20.17252.48PEG-Gly-Gly-taxol5.1047.13TaxolPEG[OCOCH2CH2CO- AA- - (2"- taxoD},PEG-Gly-taxol7.37125.05DCC,DMAPPEG-Aha- taxol6.00290.81PEG- Ala taxol8.10391.52PEG-Met-taxol15.15328.84利用丁二酸酐對(duì)PEG進(jìn)行官能團(tuán)化過程中，PEG-Leu- taxol9.2392.76為避免原料含水導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生,先將PEG溶PEC-Ile taxol18.6770.75PGE-taxol14.20287.45于甲苯,共沸回流將水帶出,再加入丁二酸酐進(jìn)行反應(yīng),這樣可以保證較高的產(chǎn)物收率,同時(shí)大大簡(jiǎn)由圖1可以看出,在所研究的濃度范圍內(nèi),紫化了后處理步驟.制得的PEG-DA繼續(xù)與氨基酸縮杉醇吸光度與濃度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系( R2 =合,通過形成肽鍵將氨基酸連接到PEG骨架上.0.9995).因此,用紫外吸光度方法確定紫杉醇含該過程中,先將PEG-DA與NHS反應(yīng)制成PEG-DA-量是準(zhǔn)確可行的.另外,考慮到紫杉醇在227 nmNHS活化酯，再與氨基酸反應(yīng).一方面PEG-DA-下明顯的紫外吸收來源于其分子中特定的大共軛環(huán)NHS中的NHS具有強(qiáng)吸電子作用,使活化酯中羰狀結(jié)構(gòu),DDS中紫杉醇以外的其他成分如PEG和基碳原子正電性增強(qiáng),更易于被一-NH,進(jìn)攻; 另一氨基酸分子都不會(huì)在227 nm產(chǎn)生有效吸收,所以方面NHS是個(gè)很好的離去基團(tuán),兩個(gè)因素共同作DDS溶液在該波長(zhǎng)下的吸收可認(rèn)為僅僅由其中的紫用使反應(yīng)速度大大加快,而且收率也明顯高于傳統(tǒng)杉醇引起，吸光度的大小與紫杉醇的含量成正比關(guān)的直接縮合法.系.中國煤化工紫杉醇的2'-羥基有較高的反應(yīng)活性,可通過|YHCNMHGDS樣品中紫杉醇的含與PEG-DA-AA的羧基發(fā)生酯化反應(yīng)把紫杉醇支載量差別較大,含有脯氨酸( Pro)異亮氨酸( lle)到PEG骨架上.反應(yīng)用DCC作縮合劑、DMAP 為和甲硫氨酸( Met)的DDS以及直接將紫杉醇支載催化劑,大大加快了反應(yīng)速度,使反應(yīng)時(shí)間控制在到PEG上的樣品( PEG-taxol)紫杉醇含量都比較8h以內(nèi)，反應(yīng)條件非常溫和,避免了紫杉醇的降高,而以甘_甘二肽為連接臂的PEG-Gly-Gly-taxol 支載紫杉醇的量較低,僅為前幾種樣品的%~% ,這DDS效果則相對(duì)較差.這種抑制作用上的差異與各表明紫杉醇2'-羥基與各中間體的羧基發(fā)生酯化反種DDS的水溶性、紫杉醇從中釋放的特性等多方應(yīng)的難易程度不同. PEG-DA-AA中游離羧基的反應(yīng)面因素有關(guān).活性受周圍取代基的影響,不同的氨基酸中羧基周圍取代基差別較大,這直接導(dǎo)致了上述結(jié)果的出現(xiàn)120從酯化與水解反應(yīng)的可逆性分析,由DDS中釋放100紫杉醇的速度必將受到酯鍵周圍環(huán)境的影響,也預(yù)了DDS中引入的氨基酸將可以改變紫杉醇的釋04放速度.2.3 DDS的水溶性21本文測(cè)定了紫杉醇及制備的DDS樣品在水與10”10*10*10*010” 10日辛醇中的分配系數(shù)，以紫杉醇的分配系數(shù)為1確定concentration/mol。L4各DDS的相對(duì)值來代表其水溶性大小.測(cè)定結(jié)果Fig.2 Inhibtivities of DDS列于表1.可以看出,所制備的DDS的水溶性與紫towards MCF-7 cell line杉醇相比均有明顯提高,半數(shù)以上達(dá)到紫杉醇的Itaxol; ◆Met; ▲Ala; X Leu; XPro;200~ 400倍，尤其以丙氨酸( Ala)甲硫氨酸●Gly; + Ile;△Aha; - PEG-T;◆Gly-Gly(Met)和6~氨基己酸(Aha)為連接臂的樣品增溶18效果更為明顯,表明所制備的DDS達(dá)到了預(yù)期的16140提高水溶性的目的.測(cè)定DDS水溶性有多種方法18~20].可取一定> 10量樣品分批加水,觀察溶解情況,確定樣品溶解80度;也可將樣品制成飽和溶液,測(cè)定-定量水中所4(能溶解樣品的量.鑒于所制備的DDS在水中的溶20解性較好,本文用分配系數(shù)表征水溶性的相對(duì)大10710*10”10*10"10concentnaion/mol-L.1小.該法可以避免因制備飽和溶液而浪費(fèi)大量樣品,又可保證測(cè)定的精確度,使研究結(jié)果更加可Fig.3 Inhibitivities of DDStowards PG cell linetaxol;◆Met;▲Ala;X Leu;口Pro;2.4活性評(píng)價(jià)●Gly; + le; - Aha; < PEG-T;◆Gly-Gly以MTT法測(cè)定了DDS對(duì)兩種癌細(xì)胞系的體外活性,以抑制率對(duì)紫杉醇濃度作圖,結(jié)果見圖2和以上活性研究結(jié)果清楚地表明,將紫杉醇制成圖3.可以看到,各DDS對(duì)兩種細(xì)胞都有明顯的抑DDS,在增強(qiáng)水溶性的同時(shí)可以獲得比原始紫杉醇制作用,在所測(cè)定的濃度范圍內(nèi)抑制情況具有與紫更高的生物活性,而且DDS中連接紫杉醇與PEG杉醇類似的變化趨勢(shì),表明這些DDS加入到細(xì)胞，的氨基酸對(duì)紫杉醇的釋放的確產(chǎn)生了明顯的影響.培養(yǎng)體系后在酶的作用下確實(shí)可以釋放出紫杉醇而3結(jié)論發(fā)揮抗癌活性. DDS濃度低時(shí)釋放情況比濃度高時(shí)要好,抗癌活性與紫杉醇更接近.同一細(xì)胞系中各( 1)通過氨基酸連接臂將紫杉醇結(jié)合到聚乙二DDS釋放紫杉醇的程度存在差異.如對(duì)MCF-7細(xì)醇.中國煤化工芍系統(tǒng)( DDS ).胞系，PEG-Gly-Gly-taxol、PEG-Leu-taxol 和PEG- Ala-YHCNMHG醇相比,水溶性提高taxol的效果明顯好于PEG-Ile-taxol 和PEG-taxol ;對(duì)了200倍左右.PG細(xì)胞系，含有6-氨基己酸(Aha)丙氨酸(3)對(duì)腫瘤細(xì)胞的體外活性實(shí)驗(yàn)表明,給藥系(Ala)的DDS在全部濃度范圍內(nèi)均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑統(tǒng)能夠釋放出紫杉醇而發(fā)揮藥效.制作用,而含有異亮氨酸( Ile)脯氨酸( Pro)的(4)給藥系統(tǒng)釋放紫杉醇的情況與其中的氨基酸類型有關(guān).據(jù)此可根據(jù)需要選擇氨基酸來調(diào)節(jié)9 Admen S B. Biodegradable Polymers for Delivery of Proteins and Water-Insoluble Drug. Imesigational Nerv Dnugs , 1994, 12: 169-182DDS中紫杉醇的釋放速度,使之與藥物在體內(nèi)的循0 Shama A , Straubinger R M. Novel Taxol Fommulations : Preparation and環(huán)周期相協(xié)調(diào).Characterization of Taxol-Containing Liposomes. Pharm. Res. , 1994 ,11 : 889- -896References11 Rodrigues M，Carter P, Wirth C, Mullins S, Lee A, Blackbur BK. 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