第17卷第2期新疆大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)Vol. 17,No. 22000年5月Journal of Xinjiang UniversityMay ,2000吡咯并吩嗪的合成阿吉●艾克拜爾,呂俏瑩! ,阿布力米提1 ,胡爾西丹2(1.中科院新疆化學(xué)所,新疆 烏魯木齊830011; 2.新疆化工學(xué)校,新疆 烏魯木齊 830021)摘要:合成 了吡咯并吩嗪1,通過元素分析,IR,MS,'H NMR測定.確定化合物1的化學(xué)結(jié)構(gòu),同時對白血病P-388,人肺腺癌A-549細(xì)胞株進(jìn)行了藥理實驗.關(guān)鍵詞:吡咯并吩嗪;合成;生理活性中圖分類號:O621.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼:B文章編號:1000-2839( 2000)02-0066-03吡嗪雙甾體是繼紫杉醇之后發(fā)現(xiàn)的又一類具有良好抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物,如Cephalostain和Ritterazines,它們分別從兩種不同的海洋生物體內(nèi)獲得[2.3].吡嗪雙甾體類化合物具有顯著的生物活性及奇特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但是從天然界獲取吡嗪雙甾體類化合物卻十分困難，而全合成也較難.從某種意義上看,它也可看作鄰醌及鄰二胺的衍生物,另外,很多吲哚類生物堿具有抗菌、抗腫瘤等活性,如玫瑰樹堿、長春堿、長春新堿等,而且長春堿和長春新堿成為抗癌藥用于臨床,吲哚環(huán)是這類化合物的活性部位.我們探索在該類化合物中吡嗪結(jié)構(gòu)對生物活性的作用初步設(shè)計了化合物1,結(jié)構(gòu)為:H合成路線如下:H()CH()HNOsHOCHOBnBrBnO. CHOCHzNO。NHAc ,(Ac)2ONO,NOr2BnO、CH= = CHNOgBnO.10%Pd/CHO、AcOH/EtOH“ NO:56, NH:Fremy SaltNH,KY江中國煤化工YHCNMHG收稿西方教據(jù)11-24作者簡介:阿吉●艾克拜爾(1965-).男(維吾爾族),副研究員.第2期阿吉●艾克拜爾等:吡咯并吩嗪的合成67實驗部分1.1儀器和試劑Fisher- John熔點儀(溫度計未經(jīng)校正), Perkin Elmer 559B型和Nicolet Magha FL-TR750型紅外光譜儀,Carloerba 1106 型自動元素分析儀, Bruker AM400型和GEMINI- 300型核磁共振儀,MAT-711型和MAT-95型質(zhì)譜儀.青島海洋化工廠層析硅膠(200~300目),煙臺化工實驗廠HSF 254薄層層析預(yù)制板,顯色劑為碘、氯化鐵乙醇液.試劑:m-羥基苯甲醛、溴卞,鋰鋁氫,鄰苯二胺,10%Pd/C,Fremy鹽等,溶劑DMF,Et2O, AcOH, C2H.OH, CHsCOCH3,吡啶等.1.2合成1)5-羥基吲哚的合成按文獻(xiàn)[4]的方法合成mp:107~ 108C(文獻(xiàn)值:108~ 108.5°C)'H NMR (300MHz，CDCl3, δppm)，6. 44(1H,m,Ar-H)，6. 78(1H,dd,J=2.4Hz,8.7Hz, Pyr- H), 7.05(1H,S,Ar- H), 7.18(1H,t,J= 2.8Hz,Ar- H), 7.25(1H,d,J=8.7Hz,Pyr-H)，8. 05(1H,br.，Ar- H); MS(m/z): 133(M+), 132，104, 79，67, 51.2) Fremy鹽的合成按文獻(xiàn)[5]的方法合成3) 5,6-吲哚鄰醌的合成取100mg (0. 752mmol) 5-羥基吲哚溶解于45mL乙腈中,攪拌,冰浴冷卻,滴加由904.5mg(3.37mmol)Fremy鹽和45mL(0.062M)磷酸二氫鉀緩沖溶液配制的溶液,滴加完畢,室溫反應(yīng)l小時,乙酸乙酯(20mlX3)提取、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮,殘余物柱層析(SiO2,200~300目)CH2Cl2: AcOEt (5: 2)洗脫,得紅色的固體產(chǎn)物7,重62mg ,收率56. 2% ,mp :300°C以上,H NMR (300MHz，DMSO, δppm) 5.92 (1H, d, J=9.9Hz,Pyr一H)，6.51 (1H, s,Ar-H), 7. 02 (1H,s,Ar- H),7.38 (1H,d,J= 10. 4Hz,Pyr一H),12.00 (1H, br. ,N-H).4)吡咯并吩嗪的合成取50mg(0.352mmol)5,6-吲哚鄰醌溶解于5mL醋酸,加由37mg(0.342mmol)鄰苯二胺和4mL醋酸配制的溶液,加熱至100°C反應(yīng)30分鐘,冷卻至室溫,減壓濃縮,氯仿提取,碳酸氫鈉水溶液洗滌,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑,殘余物柱層析(SiO2, 200~300目),石油醚:乙酸乙酯(5: 1)洗脫,得黃色的固體1,重60mg收率80. 5% ,mp :255~259C,H NMR (300MHz, CDCls， δppm),7. 41 (1H,t,J=2. 7Hz,Ar-H),7. 60(1H,t,J=2.6Hz,Ar- H),7.82(2H,m,Ar-H),7.91(2H中國煤化工J =2.4Hz,7. 7Hz,Ar-H),8.36(1H,dd,J=1.7Hz,8.3Hz,Ar-H):CYHCN MH GS:219(M+ ),218,203，192, 165, 140,117;元素分析,計算值:C76.70%;H4. 14%;N19. 16%;測定值:C76.23%; .H4.54% ;N19.33%.2結(jié)果與討論中間體5-羥基吲|哚是文獻(xiàn)報道的已知物,有關(guān)合成5-羥基吲哚的文獻(xiàn)報道很多,雖然我68新疆大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2000年們選擇的合成路線用的起始原料較貴,但具有反應(yīng)操作簡單,反應(yīng)收率高等特點用Fremy鹽氧化反應(yīng)過程中,我們發(fā)現(xiàn),反應(yīng)產(chǎn)物的乙酸乙酯提取液放置數(shù)小時無變化,但蒸干溶劑后,所得是一黑色產(chǎn)物,薄層層析顯示,大部分是極性的黑色物，僅有少量的.紅色鄰醌產(chǎn)物,說明產(chǎn)物對酸、堿、熱敏感.經(jīng)多次實驗,摸索出以下氧化反應(yīng)條件:反應(yīng)溶劑是乙腈和水(1 : 1),磷酸二氫鉀緩沖液預(yù)先調(diào)節(jié)至pH=7,提取液濃縮時水浴溫度保持在20°C以下,這樣得到了鄰醌產(chǎn)物.由于鄰醌產(chǎn)物很不穩(wěn)定,所以要保存在惰性的氣體中并盡快用于下一步反應(yīng).我們用常規(guī)的反應(yīng)方法合成了具有吡嗪結(jié)構(gòu)的化合物1,同時對其進(jìn)行了藥理實驗,很可惜化合物1對A-549人肺腺癌和P-388小鼠白血病無效,所以我們認(rèn)為吡嗪雙甾體化合物有效部位有可能是環(huán)醚的甾體部位.致謝:本工作是在.上海藥物所蔡俊超教授的指導(dǎo)和幫助下進(jìn)行的,所有光譜均由中國科學(xué)院上海藥物所分析室測試,在此特表示感謝.參考文獻(xiàn):[1] Ganesan A, Heathcock C H. Isolation and structure of the powerful cell growth inhibitor cephalostatin 1[J]. Org Chem,1988,1(4):311~312.[2] Pettit G R,Inoue M, Kamano Y ,et al. Isolation and structure of the powerful cell growth inhibitorcephalostatin 1 [J].J Am Chem Soc , 1988,110(6) :2006~ 2007.[3] Fukuzawa S, Matsunaga S, Fusetani N. Ten more ritterazines ,cytotoxic steroidal alkaloids from the tu-nicate ritterella tokioka [J ]. Tetrahedron , 1995 ,51(24) :6707~6716.[4] Ek A,Witkop B. The synthesis of labile hydroxytryptophan metabolites [J].J Am Chem Soc,1954,76:5579~ 5588.[5] Zimmer H,Lankin DC,Horgan SW. Oxidations with potassium nitrosodisulfonate (fremy's radical),theteuber reaction [J]. Chem Rev,1971,71(2):229~246Synthesis of PyrrophenazineHaji●Akber ,LU Qiao-ying ,Ablimit, Hurxidan(Xinjiang Insttute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Urumqi , 830011 ,china)Abstract: A new compound of pyrrophenazine has been synthesized starting from 3- Hydroxybenzaldehydeand characterized by electronispectra elemental analysis, IR,'H NMR，MS. The synthetic comound 1 wasevaluated for inhibitory effect on leukemia P一388 cell line and A - 549 cell line activity.Key words : Pyrrophenazine; synthesis ; biological activity中國煤化工MHCNMHG